蛋白质组学与药物研究中的关系

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1、蛋白质组学与药物研究中的关系本世纪初Nature和Science杂志分别公布了人类基因组的全部序列。这是“人类基因组计划”进展的一个划时代的里程碑，标志着一个新的纪元——后基因组时代的到来，生命科学的研究重心已开始从揭示生命的所有遗传信息转移到对其功能的研究。因此，蛋白质组学的地位被提到了前所未有的高度。蛋白质组(proteome)一词的含义为一个基因组、一种生物或一种细胞／组织在某一特定环境下某一时刻所表达的全套蛋白质。当今新药研究所面临的重点和难点是如何加快新药发现的速度，蛋白质组学作为一个全新的领域已经吸引了众多医药公司和专业化公司的广泛兴趣和大量

2、投资，已在药物靶点的探测、分子药理筛选模型的建立、药物毒性评价等方面获得了惊人的成果。（万方数据陈晓红张卫东李时悦李德容孙宝清《蛋白质组学与药物研究》第一二段广州医学院学报第34卷第5期2006年10月）而且随着科学技术的发展，生命科学研究进入了后基因组时代，研究者们越来越意识到，仅仅完成基因组的测序并不足以阐明生物的功能，研究重点逐渐由获取基因序列信息转向研究基因的功能。蛋白质是生物功能的主要体现者，它通过其自身特有的活动，例如修饰加工、转运定位、结构变化、蛋白质与蛋白质的相互作用、蛋白质与其它生物分子的相互作用等，控制和调节着诸多的生命活动。蛋白质组

3、是指某一物种、个体、器官、组织或者细胞基因组的全部蛋白质产物的表达谱，或称一种细胞内存在的全部蛋白质。蛋白质组学(proteomies)是指研究蛋白质组的科学⋯，本质上是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平、翻译后的修饰、蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识。近年来，蛋白质组学有了长足的发展，技术已经趋于成熟，并广泛应用于各个领域，其中在药物的靶点确认、药物作用机制研究等方面发挥出了其极大的技术优势，明显提高了药物发现的效率。蛋白质组学技术已经应用于药物研究的各个阶段，其技术路线如Fi

4、g1所示。（赵欣2，蒲小平1’2《蛋白质组学在药物研究中的应用》·988·中国药理学通报ChinesePharmacologiculBulletin2009Aug；25(8)：988—9l）由图可以看出蛋白质组学技术已渗透到药物研究的各个方面：首先是药物靶点的探测，蛋白质组学可以提供一种发现和鉴定在疾病过程中表达异常的蛋白质(疾病相关蛋白质)的方法，此蛋白质可作为新药设计的靶点或是相关疾病的分子标志物(molecularmarker)。目前采用蛋白质组学技术已鉴定出乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、白血病、恶性黑色素瘤、肾肿瘤等癌组织／细胞的分子标志物，有的

5、已发布于网上供查询，如http：／／au．ex．pasy．ch／chzd／，http：／／www．mpiibberlin．mpg．de／2D—PAGE／可查白血病相关分子标志，http：／／www．pmma．pmfhk．cz／zd．html可查结肠癌相关分子标士[3]。Davidsson等研究了脑脊液的蛋白质组，并建立了脑脊液突触蛋白表达图谱。经研究发现阿尔茨海默病(A1zheimer，sdisease，AD)患者的脑脊液中rab3a，synaptotagmin，生长相关蛋白43(growth-asso—ciatedprotein43，GAP_43)，突

6、触体相关蛋白25(syn一aptosomal．associatedprotein25，SNAP-25)和neuro—granin等蛋白的含量均发生了明显改变，这为我们从蛋白质水平阐明该病的病理机制进而设计高效的药物提供了有意义的线索[4]。蛋白组学还可以确定一些疾病对化疗药物或抗生素的耐药机制，发现耐药时表达异常的蛋白。如Hutter等用蛋白质组技术分析了胃癌、胰腺癌、纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤细胞对化疗药产生耐药的机制。质谱分析表明，一些蛋白在耐药细胞中表达水平显著增高，如AnnexinI和硫氧还蛋白(thioredoxin)在耐药胃癌细胞中，腺苷磷酸

7、核糖转移酶(adeninephosphoribosytransferase)、乳腺癌特异性基因1(breastcancerspecificgene1，BCSGl)在耐药结肠直肠癌细胞中，Rho—GDP分离抑制剂(Rho—gua—ninedinucleotidephosphatedissociationinhibitor)和另一与酵母蛋白(yer-7)序列相同的蛋白在耐药纤维肉瘤细胞中均显著高于敏感肿瘤细胞，但尚不清楚这些表达异常的蛋白质引起耐药的具体机制[5]。当前对抗生素耐药问题以及不断出现新的微生物导致的感染性疾病，其根本原因就在于对药物的作用制及耐

8、药机制缺乏透彻的认识。蛋白质组学技术可以让人们清楚地了解细菌内哪些蛋白质会在抗生