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1、322008年第2期(总第100期)甲氧苄啶的合成———从工艺研究到生产过程的教学案例冀亚飞,马红梅,虞心红,施小新(华东理工大学药学院,上海200237)[摘要]甲氧苄啶的合成工艺与生产过程是制药工艺学的经典案例教学内容。作者基于从事甲氧苄啶从科研到生产的亲身实践,探讨了一条以反应原理和反应动力学指导生产工艺研究的制药工艺研究方法学,以体现工艺研究与教学的核心理念———贯彻先进的合成技术、低的生产成本、简便和宽泛的反应条件、清洁生产与资源综合利用。[关键词]制药工艺学;案例教学;甲氧苄啶;工艺研究;生产过程
2、SynthesisofTrimethoprim:ATypicalCasefromTechnicalInvestigationtoManufactureProcessJiYafei,MaHongmei,YuXinhong,ShiXiaoxinAbstract:Thesynthetictechniqueandthemanufactureprocessoftrimethoprimisalwaysaclassicalcaseintheteachingofpharmaceuticaltechnologies.Based
3、onthepersonalpracticearesearchmethodologyisdevelopedforsupervisingandinstructingthemanufactureprocessbyreactionprincipleandkinetics.Thecoreidea,usingadvancedsynthetictechniquewithlowcost,simplereactionandthecomprehensiveuseofresources,shouldbeembodiedinther
4、esearchandteachingofpharmaceuticallyindustrialprocess.Keywords:Pharmaceuticaltechnologies;Teachingoftypicalcase;Trimethoprim;Technicalinvestiga-tion;Manufactureprocess制药工艺学作为制药工程本科专业的核心课景化地从工艺原理教学过渡到生产过程教学一直程之一,历来受到专业教师的高度重视,被称为理是教材编写和教学实践中具有挑战性的课题。论与实际、教学与
5、应用联系最密切、最能体现实践甲氧苄啶(10)作为我国制药工业的传统产能力的一门课程。案例教学是药物合成工艺研究品,年产量已发展到约2000吨,原料药年销售额内容和思维方式具体化的体现,与工艺研究的各2亿元人民币以上,占有全球80%的生产份额,是部论述教学有相同的教学分量,通常占到教学课我国在国际上有影响的医药产品之一。它的工艺时的二分之一左右。由于药物合成工艺与操作工原理和生产过程早在20世纪80年代即被列入制艺规程具有较强保密属性,如何在教学过程中实药工艺学教材案例教学内容,并沿用至今。在该[作者简介]冀亚
6、飞(1964-),男,副教授,博士。甲氧苄啶的合成———从工艺研究到生产过程的教学案例33章的教材内容中,一直采用以天然产物五倍子为作为这一新工艺从科研到生产的研究者,经历了原料合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛(6)进而合成甲成本成倍下降,产量不断翻番的历史过程。为探氧苄啶的半合成工艺路线。然而上世纪90年代讨工艺研究的方法学,跟进时代的步伐,我们对这后,国内科研部门和企业结合开发了一条以对甲一章教学内容做出了较大的更新,力求体现反应酚为原料的全合成工艺路线,使产量大幅度增加,原理和反应动力学与工艺过程密切结合
7、的教学方生产成本大幅度下降,大大提升了甲氧苄啶生产法。甲氧苄啶新的生产工艺路线如下:的工艺水平,推动了我国制药工业的发展。笔者一、以反应原理和反应动力学指导生产工艺收产生的溴化氢。溴化完毕降温,加入水于100研究～110℃进行水解反应,水解反应结束后降温至室(一)二溴醛(4)制备的反应原理和工艺过程温静置分成三相。先吸出氢溴酸,再吸出邻二氯由于羟基强的供电子效应,对甲酚(1)在常温苯,加水搅拌,离心甩滤得到二溴醛。下即可迅速发生二溴化反应生成2,接着发生高(二)3,4,5-三甲氧基苯甲醛(6)制备的反应温下的
8、侧链二溴化反应生成3。3经历水解反应原理和工艺过程最终得到中间体二溴醛。在连续的溴化反应中,二溴醛的甲氧基反应通常是以DMF为溶国外以氯苯为溶剂,侧链二溴化反应只能在回流剂、亚铜盐为催化剂,与甲醇钠在108℃进行亲核温度(127℃)下,造成二溴醛的收率较低。而我们取代反应。该反应的缺陷是,一由于反应剧烈放改为同类性质的溶剂邻二氯苯将侧链溴化反应温热,工业上靠滴加二溴醛来控制温度,反应时间度提升到16
