重症肌无力免疫治疗临床药学论文

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1、重症肌无力免疫治疗临床药学论文重症肌无力(myastheniagravis,MG)是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)ijt体介导的器官特异的口身免疫病，理想的治疗冃标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。本文试对MG治疗新进展进行综述。1以B细胞为目标的治疗措施由于B细胞产牛MG的致病性抗体，治疗的目标就是清除产牛抗AChR抗体的B细胞。每个B细胞产生的抗体能结合多种AChR表型，这些抗体作为B细胞的表面受体，可使B细胞能与多种AChR表

2、型结合而成为B细胞的标记，如果AChR分子是致死性弹头(lethalwar-head)的靶目标，-与其相结合的B细胞也会因与致死性物质结介而被杀死，这种策略称为热抗原口杀(hot-antigensuicide),nJ'对产生抗AChR抗体的B细胞进行特界杀伤。在体外已成功地将AChR与施麻•毒的毒性A链或1251相偶连制成免疫毒索，并对B细胞有特异杀伤［1］。但这种策略存在缺陷，并成为针对AChR特异B细胞的治疗的严重障碍：①抗AChR抗体在循环中存在，能结合免疫毒素，形成免疫复合物，沉积于肺、肝或肾脏中，使治疗不能到达目标，而

3、且还会损害这些脏器。②如果有记忆B细胞，能增殖，导致H身免疫反应复发。③即使能完全消除对AChR特界的B细胞，由于B细胞具有抗原诱导的体细胞突变能力，乂能产牛新的对AChR特异的B细胞［2］。2以t细胞为ri标的治疗措施T细胞貝有某些特征使其能够作为特界免疫治疗的靶位：①通过T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)识别由抗原呈递细^(antigenpresentingcell,APC焊递的与MHC相连的线性表型，MB细胞识別的三维构型的表型不同，因此特界针对TCR的治疗少有免疫复合物形成，可减轻对免疫系统的干扰；②TCR

4、基因无抗原诱导的体细胞突变，不能捉供新的致病性T细胞；③其表面冇多种表面标记，能作为半特异的标记成为治疗的靶位；④能够被诱导失活，处于无反应状态，从而通过主动免疫进行治疗；⑤自身反应T细胞的一个重要特征是有限使用某些TCR表型，为用抗TCR特界免疫治疗捉供了可能［3,4］。2.1针对活化T细胞的治疗T细胞活化后表达口细胞介索2受体(intcrlcukin2rcccptor,IL-2R),rft静息和记忆T细胞不表达IL-2R,因此可用IL-2R作为活化T细胞的靶位。已用基因重组技术制备出1L・2毒素，含有1L・2R结合部位及白喉

5、毒素的细胞毒部分，能够与含有IL-2R的细胞结合，通过细胞内吞作用进入细胞。不可逆的抑制蛋白质合成，导致靶T细胞死仁在用AChR免疫小鼠时同吋给予IL・2毒素，可以使抗AChR抗休的产牛减少50%以上，抑制实验性变态反应性MG(experimentalallergicMG,EAMG)发牛；但对己建立EAMG小鼠的抗AChR抗体水平无影响；而体外试验证实，用IL・2壽素能明显抑制AChR特界T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生。体内外试验的不同结果可能來源于在整体动物屮IL・2毒素的生物利用度差和半衰期短［5］。2.2针对特异TCR

6、-可变区(variableregion,V)的治疗白身反应T细胞有限使川特定TCR・V区，尤其是V卩区，使T细胞的V卩决定簇成为特异免疫治疗的靶位。Thompson等丿IJV

7、36特界的免疫W^(Vp-specificimmunotoxin,VIT6)在体外能抑制B6小鼠的aChR反应T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生，选择性杀伤表达V卩6的AChR反应T细胞［6］。使小鼠多达50%的V

8、3基因失效，小鼠仍能保持正常免疫反应，未发牛免疫缺陷，提示V卩特异的免疫治疗较非特异免疫抑制剂更安全。VIT治疗MG的关键是确定疾病所使用的特

9、异TCR・V区。F1前发现MG和EAMG对AChR反应T细胞使用的TCR有界质性，消除少数TCR仅有一定效果。2.3T细胞疫苗已有报道用某种抗原活化的T细胞免疫动物能诱导特界性针对该抗原的免疫无反应性，这种方法称为T细胞疫苗，能抑制对异体移植的免疫反应并能抑制几种由效应T细胞介导的口身免疫病，如多发性硬化利类风湿性关节炎。用AChR致敏的T细胞处理大鼠能产住轻微的但是确定的针对AChR的免疫无反应性；若再用AChR免疫动物,接种了T细胞的鼠能产生更高水平的抗AChR抗体，但其脾脏细胞在体外产生抗原特异的抑制，因此用抗原特界的T细

10、胞接种可引起阳性的抗体反应和抑制的细胞反应，抑制效应來源于接种的T细胞针对特界抗原的TCR［4］。重症肌无力免疫治疗责任编辑：刘老师