重症肌无力免疫治疗研究的进展

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果重症肌无力免疫治疗研究的进展重症肌无力(myastheniagravis,MG)是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体介导的器官特异的自身免疫病，理想的治疗目标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。本文试对MG治疗新进展进行综述。　　1　以B细胞为目标的治疗措施　　由于B细胞产生MG的致病性抗体，治疗的目标就是清除产生抗AChR抗体的B细胞

2、。每个B细胞产生的抗体能结合多种AChR表型，这些抗体作为B细胞的表面受体，可使B细胞能与多种AChR表型结合而成为B细胞的标记，如果AChR分子是致死性弹头(lethalwar-head)的靶目标，与其相结合的B细胞也会因与致死性物质结合而被杀死，这种策略称为热抗原自杀(hot-antigen课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果suicide),可对产生

3、抗AChR抗体的B细胞进行特异杀伤。在体外已成功地将AChR与蓖麻毒的毒性A链或125I相偶连制成免疫毒素，并对B细胞有特异杀伤［1］。但这种策略存在缺陷，并成为针对AChR特异B细胞的治疗的严重障碍：①抗AChR抗体在循环中存在，能结合免疫毒素，形成免疫复合物，沉积于肺、肝或肾脏中，使治疗不能到达目标，而且还会损害这些脏器。②如果有记忆B细胞，能增殖，导致自身免疫反应复发。③即使能完全消除对AChR特异的B细胞，由于B细胞具有抗原诱导的体细胞突变能力，又能产生新的对AChR特异的B细胞［2］。　　2　以T细胞为目标的治疗措施　　T细胞具有某些特征使其能够作为特

4、异免疫治疗的靶位：①通过T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)识别由抗原呈递细胞(antigenpresentingcell,APC)呈递的与MHC相连的线性表型，与B细胞识别的三维构型的表型不同，因此特异针对TCR的治疗少有免疫复合物形成，可减轻对免疫系统的干扰；②TCR基因无抗原诱导的体细胞突变，不能提供新的致病性T细胞；③其表面有多种表面标记，能作为半特异的标记成为治疗的靶位；④能够被诱导失活，处于无反应状态，从而通过主动免疫进行治疗；⑤自身反应T细胞的一个重要特征是有限使用某些TCR表型，为用抗TCR特异免疫治疗提供了可能［3，4］。课题份量和

5、难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果　　针对活化T细胞的治疗　T细胞活化后表达白细胞介素2受体(interleukinreceptor,IL-2R),而静息和记忆T细胞不表达IL-2R，因此可用IL-2R作为活化T细胞的靶位。已用基因重组技术制备出IL-2毒素，含有IL-2R结合部位及白喉毒素的细胞毒部分，能够与含有IL-2R的细胞结合，通过细胞内吞作用进入细胞。

6、不可逆的抑制蛋白质合成，导致靶T细胞死亡。在用AChR免疫小鼠时同时给予IL-2毒素，可以使抗AChR抗体的产生减少50%以上，抑制实验性变态反应性MG(experimentalallergicMG,EAMG)发生；但对已建立EAMG小鼠的抗AChR抗体水平无影响；而体外试验证实，用IL-2毒素能明显抑制AChR特异T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生。体内外试验的不同结果可能来源于在整体动物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短［5］。　　针对特异TCR-可变区(variableregion,V)的治疗　自身反应T细胞有限使用特定TCR-V区，尤其是Vβ区，使T

7、细胞的Vβ决定簇成为特异免疫治疗的靶位。Thompson等用Vβ6特异的免疫毒素(Vβ-specificimmunotoxin，VIT6)在体外能抑制B6小鼠的aChR反应T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生，选择性杀伤表达Vβ6的AChR反应T细胞［6］。使小鼠多达50%的Vβ基因失效，小鼠仍能保持正常免疫反应，未发生免疫缺陷，提示Vβ特异的免疫治疗较非特异免疫抑制剂更安全。VIT治疗MG的关键是确定疾病所使用的特异TCR-V区。目前发现MG和EAMG对AChR反应T细胞使用的TCR有异质性，消除少数TCR仅有一定效果。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内

8、作出结果，硕士生能在一年