论重症肌无力免疫治疗探究的进展

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1、论重症肌无力免疫治疗探究的进展重症肌无力(myastheniagravis,MG)是T细胞依靠的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体介导的器官特异的自身免疫病，理想的治疗目标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。1以B细胞为目标的治疗办法由于B细胞产生MG的致病性抗体，治疗的目标就是清除产生抗AChR抗体的......重症肌无力(myastheniagravis,MG)是T细胞依靠的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体介导的器官特异的

2、自身免疫病，理想的治疗目标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。本文试对MG治疗新进展进行综述。　　1　以B细胞为目标的治疗办法　　由于B细胞产生MG的致病性抗体，治疗的目标就是清除产生抗AChR抗体的B细胞。每B细胞产生的抗体能结合多种AChR表型，些抗体作为B细胞的表面受体，可使B细胞能和多种AChR表型结合而成为B细胞的标记，假如AChR分子是致死性弹头(lethalentalallergicMG,EAMG)发生；但对已建立EAMG小鼠的抗AChR抗体水平无影响；而体外试验证实，用IL-2毒素能明显抑制AC

3、hR特异T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生。体内外试验的不同结果可能于在整体动物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短［5］。　　2.2　针对特异TCR-可变区(variableregion,V)的治疗　自身反应T细胞有限使用特定TCR-V区，尤其是Vβ区，使T细胞的Vβ决定簇成为特异免疫治疗的靶位。Thompson等用Vβ6特异的免疫毒素(Vβ-specificimmunotoxin，VIT6)在体外能抑制B6小鼠的aChR反应T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生，选择性杀伤表达Vβ6的AChR反应T细胞［6］。使小鼠多达50的Vβ基因失效，小鼠仍能保

4、持正常免疫反应，未发生免疫缺陷，提示Vβ特异的免疫治疗较非特异免疫抑制剂平安。VIT治疗MG的关键是确定疾病所使用的特异TCR-V区。发现MG和EAMG对AChR反应T细胞使用的TCR有异质性，消除少数TCR仅有一定效果。　　2.3　T细胞疫苗　已有报道用某种抗原活化的T细胞免疫动物能诱导特异性针对该抗原的免疫无反应性，这种方法称为T细胞疫苗，能抑制对异体移植的免疫反应并能抑制几种由效应T细胞介导的自身免疫病，如多发性硬化和类风湿性关节炎。用AChR致敏的T细胞处理大鼠能产生稍微的但是确定的针对AChR的免疫无反应性；若再用AChR免疫动物，接种了T细

5、胞的鼠能产生更高水平的抗AChR抗体，但其脾脏细胞在体外产生抗原特异的抑制，因此用抗原特异的T细胞接种可引起阳性的抗体反应和抑制的细胞反应，抑制效应于接种的T细胞针对特异抗原的TCR［4］。　　2.4　针对T细胞表面其它标记的半特异(非抗原特异)的治疗　?用抗CD4抗体消除Th细胞，不仅对EAMG治疗有效，Ahlberg等还对1例57岁的女性进行了治疗，给药后肌无力症状迅速缓解、重频刺激递减现象消失、AChR反应T细胞消失、IFN-γ持续增高，抗AChR抗体有所增多［7］。结果表明，抗CD4抗体治疗使临床和电生理缓解，并非由于消除了抗AChR抗体，提示

6、T细胞直接或通过细胞因子功能参和了神经肌肉接头的传递障碍。　　2.5　细胞因子的治疗　?Shenoy等用IFN-α成功地抑制AChR和CFA(pletefreund’sadjuvant)诱导的EAMG，改善了肌无力症状、减少了抗AChR抗体产生、降低了淋巴结细胞对AChR的增殖反应、下调了MHC-II类的表达而促进了MHC-I类表达［8］。　　2.6　针对特异APC的治疗　?T细胞对抗原的识别需要APC对抗原进行加工并和个体自身适当的MHC-II分子相连而呈递经加工的抗原，因此可以将个体自身的APC作为向导导弹往攻击特异针对AChR的所有T细胞库。B细

7、胞能呈递和其表面Ig结合的抗原，因此可作为APC。体外试验表明，B细胞能将AChR呈递给AChR致敏的大鼠T细胞，刺激其增殖和产生IL-2，但这些T细胞对AChR刺激不能再增殖、产生IL-2及对B细胞起辅助功能，即下调了抗aChR的免疫反应，而对其它抗原如卵白蛋白能起免疫反应［9］，Mclntosh等用偶连了AChR的同基因的脾细胞免疫Le12小鼠对AChR自身免疫反应弱，不发生肌无力；而无突变的B6小鼠能产生EAMG，表明改变MHC-II类分子能抑制EAMG的发生［13］。　　综上所述，在采取特异治疗时需注重MG的某些特征：①AChR的丢失是抗体介导

8、的，有效的治疗必须抑制抗AChR抗体；②抗AChR抗体的产生依靠于T细胞，针对T细胞的疗法是重