端粒酶在临床诊断和治疗中的应用

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1、端粒酶在临床诊断和治疗中的应用摘要：端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命，并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒酶在细胞中负责端粒的延长，能以自身携带的RNA为模板，不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端，弥补端粒丢失阻止端粒缩短。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切和关。它是所有癌症亚类细胞，包括癌干细胞，永牛化所必需的成分。在正常和肿瘤组织之间，端粒酶表达、端粒长度和细胞动力学存在明显的差异。关键词：端粒酶;诊断;治疗;癌症前言：近年来，端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点，随着对端粒酶的研究深入，应用靶向端粒酶的方法治疗肿瘤成为热点，并有较多的新进展，是人类抗肿瘤药物

2、研究的新“靶点”。随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深，针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入，从早期抑制肿瘤细胞端粒酶活性，发展到新近与免疫治疗和基因治疗相结合端粒酶在临床上应用更广阔。端粒酶是在细胞屮负责端粒的延长的一种酶，能以I!身携带的RNA为模板，不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端，弥补端粒丢失阻止端粒缩短。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切相关。端粒在不同物种细胞屮对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继

3、续增殖能力等方面有重要作用。人类端粒酶是一种由RNA和相关蛋白质组成的核酸蛋白质复合物，由与端粒DNA互补的RNA模板（humantelomeraseRNA,hTR）、端粒酶相关蛋白（TEP1）和端粒酶催化亚单位（端粒酶逆转录酶humantclomcrascreversetranscriptase,hTERT）三个亚基构成［,1o其中以hTERT和hTR组成的端粒酶最小核心结构对维持端粒酶的活性有重要作用。⑵近年来，随着对端粒酶研究的深入，端粒酶应用在临床治疗和诊断已然也有了不少新的进展。现就端粒酶对相关疾病的临床治疗和诊断进行综述。1端粒酶与肿瘤治疗端粒酶在正常细胞内的活性被抑制，能被癌基

4、因和抑癌基因激活使其以自身为模板合成稳定染色体末端的端粒。大部分肿瘤细胞均具有端粒酶活性，并通过端粒酶维持端粒长度，则细胞免于衰老死亡而获得永生化，发展成肿瘤细胞。而正常体细胞除大部分造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞外，不具有端粒酶活性。⑶而在构成端粒酶的3个主要组分中，hTERT与端粒酶的活性最为相关。hTERT编码的端粒酶催化亚单位表达水平与端粒酶活性密切相关，hTERT活性表达被认为是端粒酶激活的限速步骤。研究发现，正常细胞已存在端粒酶的hTR和TEP1组分表达,但没有hTERT表达，而具有端粒酶活性的肿瘤细胞则无一例外地存在hTERT表达。将hTERT基因导入端粒酶阴性的正常体细胞

5、,可以实现端粒酶活性的重建，使细胞端粒延长并得以永生化。hTERT的表达是端粒延长和细胞永生的关键因素，端粒酶被蛋白酶体降解后癌细胞出现端粒缩短、衰老和凋亡等现象⑷。在正常组织中由于大部分细胞处于静止状态而不表现端粒酶活性，所以，端粒酶可以作为一个广泛表达的肿瘤相关抗原来引发机体特异性免疫反应，使之成为优于hTR和TEP1的端粒酶抑制靶点。因此，hTERT可作为多种不同癌症潜在的高特异性分子靶点被研究。是癌症靶向治疗的理想靶点。是目前最特异和具有普遍性的肿瘤标记物。⑸既然端粒酶特异性地表达于各种肿瘤细胞，又是肿瘤无限细胞增殖所必须，那么如果能够抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，那么如果能够抑制肿瘤细

6、胞端粒酶的活性，那么这些肿瘤细胞就会因为端粒的缩短而静止以致死亡。由于端粒酶特异性的表达于绝人多数细胞，又是肿瘤细胞无限增殖所必须，因此可以开发针对端粒酶的抗肿瘤药物。正常人造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞虽有端粒酶活性，但他们的端粒酶活性很低，并且有足够长的端粒DNA储备，抗端粒酶治疗对这些细胞的影响较小，相比于传统放射法等方法而言降低了对正常细胞的伤害，具有广谱、高效、低毒的优点。在临床应用具有很大的前景。2端粒酶与肿瘤诊断研究表明，端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命，并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒酶是一种核糖核蛋白，催化合成端粒重复序列，以维持端粒长度，使细胞无限制地增殖⑹O癌细

7、胞的永生化是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特征之一，也是肿瘤生长和转移的关键。肿瘤细胞的无线增值通常需要端粒酶的存在,其是目前发现的广谱肿瘤标志。因此端粒酶活性广泛存在于恶性肿瘤细胞，而通常在良性肿瘤和正常体细胞中无活性。所以用端粒酶活性诊断恶性肿瘤特异性强；可应用于恶性肿瘤的检测⑺如肺刷落细胞端粒酶活性的检测可为肺部肿瘤的早期诊断提供可靠的依据⑻。尿液、膀胱冲洗液脱落细胞端粒酶活性测定敏感性较高可用于膀胱癌的