角质形成细胞生长因子探究进展

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1、角质形成细胞生长因子探究进展角质形成细胞生长因子(keratinocytegrowthfactor,KGF)是由间质细胞分泌的，通过旁分泌途径刺激上皮增殖的细胞因子。研究表明KGF在组织修复过程中发挥着很重要的作用，这些作用主要是KGF通过加强上皮屏障功能完成，包括促进细胞的增殖、迁移、分化、存活等。重组人角质形成细胞生长因子Palifermin已由FDA批准用于治疗放化疗导致的严重口腔粘膜炎。本文将对KGF的生物学特性、表达调控、生物学功能、及重组KGF的研究和应用进行讨论。1KGF的生物学特性角质形成细胞生长因子(KGF)是1989年由Rubin等

2、口］首先从人胚胎肺成纤维细胞的生长培养液中分离出来的单链多肽，分子量为26〜28kDa。KGF的cDNA编码194个氨基酸，包含一分泌所需的信号肽和N端的糖基化位点。重组人KGF(recombinanthumanKGF,rhKGF)在细菌中表达时，产生分子量21kDa的活性蛋白，rhKGF与天然的KGF分子量的差异主要是因为哺乳动物中表达的KGF进行了糖基化修饰，但这种翻译后的修饰对于其生物活性不是必需的，而且「hKGF的活性约是从成纤维细胞培养液中分离得到的天然KGF的10倍。基因序列分析表明KGF从属于成纤维细胞生长因子(fibroblastgro

3、wthfactor,FGF)家族，也称FGF7OKGF与FGF仁FGF2相比，同源序列大约位于KGF编码区竣基端的2/3处。在这个同源序列区，KGF与其它成纤维细胞生长因子家族成员约有30%-45%的同源性。除人胚胎肺成纤维细胞表达KGF外，很多组织的间质细胞都可表达KGF，比如成年人的肺、皮肤、乳腺、胃、膀胱及前列腺等。最先一直认为上皮细胞不表达KGF,后来的一些实验证实KGF除主要表达于间质细胞外,一些上皮细胞也可表达KGF,如猪子宫内膜上皮、培养的牛卵巢上皮、及晶状体上皮细胞。此外皮肤、胃肠道、阴道内活化的细胞也可表达KGF,而内皮内或淋巴结内的

4、细胞和细胞均检测不到KGF的表达，而从胸腺分离的T细胞可表达KGF,CD3-、CD4・、CD8・的胸腺细胞未检测出表达KGF，但CD4+、CD8+的胸腺细胞可表达KGF[2]O血管平滑肌细胞如猴子宫螺旋动脉平滑肌细胞、培养的人隐静脉、骼动脉平滑肌细胞也可表达有活性的KGFoKGF在黑色素细胞和黑色素瘤细胞内也可表达。KGF可作用于鼠上皮细胞、人乳腺上皮细胞.猴气管上皮细胞、人角质细胞、鼠和人前列腺上皮细胞、鼠肝细胞、2型肺泡细胞、角膜上皮细胞和牛卵巢颗粒细胞。KFGno对成纤维细胞、静脉内皮细胞，黑色素细胞没有作用。一直以来认为KGF与其他FGF不同的

5、是KGF的靶细胞仅为上皮细胞，但后来发现也可促进角膜及小血管内皮细胞的增殖，而在这些细胞不能检测到其特异性受体FGF2b的表达，所以KGF是否是通过其他高亲和受体作用于血管内皮，还有待进一步研究。2KGF表达的调控巨噬细胞和多形核粒细胞分泌大量的致炎因子IL-1和IL-6,IL-1和IL-6能促进成纤维细胞内KGF基因的转录和蛋白的合成。角质细胞本身分泌IL-1通过c-Jun和c-JunB转录因子刺激成纤维细胞表达KGF和GM-CSF,然后KGF和GM-CSF通过旁分泌的方式刺激角质细胞增值和分化［3］。角质细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白也可刺激成纤维

6、细胞表达KGF,然后KGF又通过旁分泌的方式促进角质细胞的增殖和分化。局部出血导致血小板浸润，释放一系列生长因子，包括血小板源衍生生长因子(PDGF)和表皮生长因子，后者又刺激成纤维细胞表达KGF,通过KGF脂质体转染鼠急性伤口发现PDGF表达水平与对照组相比没有变化，这也进一步证实了PDGF在组织损伤修复过程中位于KGF信号的上游［4］。此外TNF-也可刺激成纤维细胞表达KGFo性苗体类激素可通过作用于间质细胞，使KGF的表达量上调来影响精囊、前列腺、子宫内膜的上皮，雄激素刺激成年鼠前列腺的间质细胞表达KGF，也可刺激正常人前列腺间质细胞表达FGF-

7、10,黄体酮和雌激素也能使KGF表达上调。糖皮质激素对KGF的表达起负性调节作用，地塞米松可减少KGF基因的转录以及减弱KGF转录产物的稳定性。3KGF的生物学功能KGF表达量上调见于鼠和人全层皮肤损伤、膀胱手术损伤、化疗药物导致的肝损伤、新生兔缺氧性肺损伤、博来霉素导致的急性肺损伤，人炎症性肠病以及银屑病。而在所有这些疾病中，上皮细胞均表达了KGF的特异性受体FGFR2b,这就提示KGF参与了各种上皮的保护和修复过程。KGF脂质体转染鼠急性伤口后再上皮化加速、胰岛素样生长因子l(IGF-l).KGF、FGF、VEGF和IV型胶原表达增加。Jeschk

8、e等［5］也证实了这一结果，并且发现IGF-1和KGFcDNA共转染后VEGF表达量高于单一转