《论文_离子通道与癫痫(定稿)》

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1、离子通道与癫痫发稿时间：2010-3-14摘要：离子通道在调解神经元的兴奋性方面有I•分車要的作川。离子通道与癫痫关系的研究口益受到重视。本文在这里着重阐述了几种目前研究较多的离子通道与癫痫的关系、离子通道基因突变与癫痫方而的研究。随着对离子通道与癫痫关系的研究，开发出许多专门针对离子通道的药物，在这里也简要介绍了这些药物的研究进展。离子通道是所有真核牛物细胞维持正常生理功能必须的一大类跨膜蛋口，是大脑思维、心脏跳动以及肌肉收缩等细胞电兴奋产生和传导的基础。对于兴奋的细胞，离子通道负责其膜电位的静息和兴奋。近年

2、来随着分子牛物学和膜电钳电牛理技术的发展，许多编码离子通道蛋白的基因己被克隆、表达和定性。过去几年来的研究也不断证实和发现离子通道的遗传缺陷和许多神经系统遗传性疾病和遗传易感性疾病之问有着密切的关系。癫痫是其屮的疾病之一，癫痫的特征是屮枢神经元兴奋性升高，其中最主要的特征是一些中枢神经元会作爆发式放电。近年来研究较多的有钠、钾、钙、氯、氢等离子通道。其■癫痫的关系现分别讨论如下。1.钾离了通道良性新牛儿家族性惊厥(BenignFamilial)是一种常染色体显性遗传病，与KCNQ2和KCNQ3通道基因突变有关o

3、KCNQ2和KCNQ3钾离子通道分别山位于染色体20ql3・3的EBN1和位于8q24的EBN2表达［1］。通过对家系的研究表明,KCNQ2上的基因缺陷包括两个错义突变，两个框移突变,一个剪切位点突变。这些突变有的在碳氮末端，有的在膜孔域。而KCNQ3上的基因缺陷仅有一个在膜孔域第177位点上由IT氨酸取代细氨酸的错义突变。这些突变会影响钾离子通道的功能，导致膜复极化时程变长，神经兴奋性增强。另外,有研究表明,KCNQ2和KCNQ3通道亚基可形成异四聚体共同参与M电流的形成［2］。M电流是一种慢激活/失活的钾电

4、流，它在决定电活性阈值及突触传入的反应中起重要的作用。KCNQ2或KCNQ3的棊因突变导致M通道的功能下降,钾离子流减少或消失，受累神经元因此可兴奋性增强，引起癫痫。KCNA1基因编码电压门控Kvl-I通道的a亚单位，它位于染色体12P13±o其突变町导致发作性共济失调I(EAl)oEAI为一种遗传性小脑及周围神经电压门控性钾离子通道病。有数据表明:EAI的患者患癫痫的比例高出止常人10倍［3］。说明KvI-1为癫痫的侯选基因其致病机制可能为突变亚单位対钾离子通道有负性作用，延迟了神经元的复极化,因此易化了动作

5、电位的产生和传导，降低了癫痫的发作阈值。G1RK2突变与癫痫发作有关。在G1RK2亚单位牍孔域上的突变导致蛋白质分子构型改变，使通道失去了对钾离子的选择性，也失去了对G蛋白0Y二聚体的敏感性，这种突变通道还可导致wv小鼠脑颗粒细胞的死亡。死亡原因为失去GIRK2介导的钾离子电流而不是非选择性的其他正电流的表达。KCNAB2基因定位在lp36上,它编码电压门控钾离子通道B亚单位蛋白它与lp36缺失综合征中的癫痫表型有关。lp36缺失综合征主要表现为智力障碍并发癫痫发作、听力丧失、发育迟缓、口唇裂等。KvB亚单位在

6、钾离子通道早期的牛物合成、稳定及Kvla亚单位的表达中起一定的作川。KvB亚单位由至少三个基因表达KC-NABl,KCNAB2,KCNAB3o在哺乳动物的大脑中,KC-NAB2表达的KvB2占主导地位。所以Kv02表达水平的下降会减少膜的功能性钾离子通道，进而减少钾离子流，这可能会增加动作电位的吋程,导致钙离子内流增多，神经递质释放增加，进一步导致神经元的过度兴奋，癫痫发作的阈值降低。［4］2钠通道和癫痫1997年,Sheaffer等发现了一个遗传性癫痫家族。这个家族的5代人共60个体中有23人患有癫痫。表现为

7、伴有高热惊厥的癫痫综合征(general-izedepilepsywithfebrileseizuresplus)。Mulley等研究发现此家族的染色体19上的基因突变导致了癫痫，并且认为这个突变的基因是电压依赖性钠通道P1辅基的基因SCNIBo哺乳动物脑组织钠通道含有。和B1辅基。P1辅基是一种膜蛋白，有一个小的胞内域、一个穿膜结构和一个大的胞外域，可以调节通道开关的速率。突变导致了辅基上的一个氨基酸发生改变，使钠通道的开关速率变慢［5］。体外实验发现，人类突变的01亚基与大鼠钠通道RBII亚基的共表达可以延

8、长神经元去极化的时间。但为何钠通道的突变可产生不同类型的癫痫症状，目前尚不清楚。常见的高热惊厥具有年龄依赖性。临床上将6岁作为高热惊厥诊断的年龄界限,90%的患者在3个刀以前发病，而6岁以后则不再发作。而基因突变产生的高热惊厥往往没有年龄限制,即使在6岁以后仍有发作。Peiffer等发现普通高热惊厥的相关基I大l(FEB3)定位在染色体2q23-q24⑹，与上述多种离子通道相关的位点邻