肿瘤的基因治疗及应用前景

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1、肿瘤的基因治疗及应用前景董琳1,赵健雄2作者单位:1.宁夏自治区第二人民医院，宁夏固原7560002.兰州医学院，甘肃兰州730000随着细胞生物学和分子生物学的理论和技术的飞速发展，基因治疗这一崭新方法尽管还多处于实验阶段，却显示出良好的应用前景。自1991年Huber等提出病毒导向的酶解原药疗法(Virusdirectedenzymeprodrugtherapy,VDEPT)以来，有关的基因研究成为热门课题。基因治疗是将有功能的基因转移到患者的体内以纠正有缺陷的基因或赋以患者的功能，以达到治疗甚至预防疾病的目的。可进行基因治疗的疾病主要有遗传病、病毒性疾病和恶性肿

2、瘤。本文重点介绍恶性肿瘤的基因治疗。1肿瘤基因治疗的分类肿瘤基因治疗基本上可分为:免疫基因治疗、抑癌基因治疗、反义基因治疗、药物敏感基因治疗、多耐药基因治疗和核酶基因治疗。1.1肿瘤免疫基因治疗:免疫基因治疗即采用一定的方法或载体将目的基因导入肿瘤细胞或效应细胞・肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),然后将表达目的基因的受体细胞输入患者体内，通过提高人体免疫系统对肿瘤进行治疗的一种方法。(1)针对免疫应答细胞的治疗:用细胞因子基因转染抗癌免疫应答细胞，如TIL、细胞毒性T细胞(CTL)可增加其抗癌活性，可供选择的目的基因有白介素(IL-1>2、4、6、12等）、干扰素（IFNA

3、和B等）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（G・CSF、GM-CSF）等。尤其是IL・2基因转导接种疗法，一直居于细胞因子的故前沿，以至引导着整个肿瘤生物免疫治疗的发展方向。（2）针对肿瘤细胞的治疗:肿瘤Z所以能逃避机体的免疫防御系统，其可能原因是：①肿瘤没有表达特抗原或有抗原但缺乏免疫原性；②有些肿瘤能表达特异性抗原或有抗原但缺乏免疫抗原；③缺乏协同刺激信号基因（B7分子）的表达，因为近年来发现，T细胞的激活不但需要肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞受体（TCR）的结合，还需要另一"共同刺激"信号B7分子和T细胞膜上的细胞粘附分子28（CD28）受体的结合才能完成。

4、免疫基因治疗还包括用痘苗病毒载体（VV）介导部分癌胚抗原（CEA）基因转染受体细胞，以增强免疫原性。反义免疫抑制因子基因（反义TGF-B）治疗以抑制免疫抑制因子的产生等治疗手段。1.2抑癌基因治疗:细胞内抑癌基因的丢失或突变将导致细胞发生恶变。抑癌基因治疗是一种基因替代疗法，即用野生型的抑癌基因替代失活的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。目前研究较多的是P53基因，它不仅可对丧失了P53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰，而且可利用野生型P53蛋白在止常细胞中的表达保护止常细胞，从而提高抗肿瘤效果。1.3反义基因治疗:该治疗计划即通过反义寡核昔酸（an2tisenseolig

5、onucleotidesOligos）技术干扰癌基因的转录和翻译以关闭其表达。癌基因是一个大家族，已发现有100余种，因此有多种目的基因可供选择。目前在临床上试用的Oligos主要有硫代磷酸寡核昔酸(PSOligos)和甲基磷酸寡核苜酸(MPOligos)]□美国Anderson癌症中心经食品与纱物管理局(FDA)同意，进行首例Oligos治疗恶性肿瘤的临床研究，其方案是取慢性粒细胞白血病(CML)患者的白血病细胞以"净化骨髓”，同时给患者施行大剂量化疗和放疗以彻底杀灭体内的肿瘤细胞，再回输净化自体的骨髓。1.4药物敏感基因治疗:导入的药物敏感基因在细胞内表达后可以将

6、原来无毒或低毒的药物转变为细胞毒性产物，进而杀伤细胞。由于细胞本身基因表达以后才能对药物敏感，类似细胞自杀，所以该类基因称自杀基因。目前研究最多的为单纯疱疹病毒胸昔激酶基因(HSV-TK)[9],与现HSV-TK基因作用类似，细菌胞卩密曉脱氨酶基因表达产物能将5-氟胞唸喘转变为具有细胞毒和抗代谢活性的5・氟尿唏噪，从而特异性杀伤肿瘤细胞。1.5多耐药基因治疗:将一些细胞毒药物的基因转移至造血干细胞，以降低化疗药物对骨髓的毒性，这样就可能用高剂量的药物杀死肿瘤细胞而不破坏骨髓细胞。如向造血干细胞中导入二氢叶酸还原酶(DHFR)基因，可使骨髓中正常细胞获得对氨甲喋吟(MT

7、X)的抗药性;将基因导入细胞粘附分子34(CD34)阳性的造血干细胞，可降低化学药物对造血系统的毒性反应。1.6核酶基因治疗:这是最近发展起来的基因治疗手段。核酶基因是一类具有RNA限制性内切酶活性的RNA分子，可以识别RNA序列中某些序列并进行有效切割，能特异性灭活RNA,因此是一种很有前景的抗病素和抗癌分了。在有多耐药基因(MDR)表达的肿瘤细胞导入特异的核酶基因逆转录病毒表达载体可有效切割MDR-lmRNA,阻断其基因表达，增强药物敏感性，降低耐-药。1肿瘤基因治疗面临的问题与应用前景基因治疗作为一种崭新的治疗手段，为癌症的攻克带来了希望，从原