肿瘤的基因治疗(综述)

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1、肿瘤的基因治疗（综述）肿瘤的基因治疗《摘要》随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步。本文就抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗五种策略,从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析。《关键词》肿瘤基因治疗恶性肿瘤传统疗法如放疗、化疗、手术治疗的局限性促使人们寻找新的抗肿瘤方法。现已证明，肿瘤的发生与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变导致细胞增殖分化和凋亡失调有关。针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因引入肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而

2、达到治疗肿瘤的目的，即为肿瘤的基因治疗。基因治疗具冇特异性、敏感性以及明确的作用机制等诸多优点，使其在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用目前，肿瘤基因治疗的主要途径包括•：抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗等。1抑癌基因治疗抑癌基因（tumorsuppressorgene）又称抗癌基因（antioncogene）指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发牛的一类基因群。研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表型、抑制癌细

3、胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的冃的。野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因。，p53有参与细胞周期调控；抑制血管内皮生长因子(VEGF)基因表达，从而抑制肿瘤血管生成；降低mdrl/P-gp的表达，上调TopoIIa的表达，逆转耐药性；增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力。刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应等作用。研究发现,人类恶性肿瘤中至少有50%发生了p53基因突变。恢复p53的活性需要将野生型p53引入到肿瘤细胞中，通过腺病毒(载体)选择性地复制和降解将突变型P53消除，将突变型P53修复为野生型，稳定p53,激活其他p53家族成员來代替突变型p53以及激活p5

4、3的野生活性，在体外、动物实验和临床前期研究已经达到预期效果。此外，P53靶向治疗也存在一些问题。例如，如何消除野生型P53对肿瘤的次级选择，而不是下游区缺陷途径。2肿瘤免疫基因治疗免疫基因治疗法是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、制备DNA疫苗等。由于在肿瘤形成过程中机体免疫系统存在对瘤细胞的免疫耐受现象，而这种现象可能是由于肿瘤细胞本身的免疫性不强(如MHC表达不足)，也可能是由于抗原呈递细胞(APC)不能提供足够的刺激信号(B7),或者是机体免疫分子分泌不足等原因。Yoshida等构建了携带人干扰素B(IFN0)基因的腺相关病毒载体，干扰人胶质瘤细

5、胞后可诱导瘤细胞凋亡和坏死，将此载体注入荷瘤鼠组织后可诱导肿瘤细胞产生热休克蛋白，抑制肿瘤牛长，动物牛存期显著延长［16］。Gansbacher等人将克隆IL2CDNA基因的病毒载体转染小鼠肿瘤细胞，输入小鼠体内后，这些肿瘤细胞除了自身失去体内成瘤能力，还抑制了休内野生型肿瘤细胞的生长。HanSK等用逆转录病毒作为载体，将人TNFacDNA转染给人肺癌细胞株，再将英经皮注射给裸鼠，发现英明显抑制肿瘤生长。3药物敏感基因（自杀基因）治疗口杀基因治疗的机制是通过细胞间的缝隙连接将毒性代谢产物从转染的肿瘤细胞中转移到相临的肿瘤细胞或者通过血管凋亡抑制肿瘤牛•长。研究最多的

6、自杀基因/前药系统是单纯疱疹病毒胸昔激酶（HSVTK）/丙氧鸟甘（GCV）。HSVTK能催化GCV磷酸化，英磷酸化产物能阻止DNA合成，对分离期瘤细胞产生杀伤作用oHayashi等以逆转录病毒作为载体将HSVTK基因导入Y79RB细胞，体外实验观察到，Y79TK细胞对GCV的敏感性较亲代提高，同时观察到了旁观者效应的存在；体内实验时，HSVTK/GCV系统基因治疗组裸鼠皮下接种部位无肿瘤生长。Burrows等将HSVTK基因导入人和鼠的神经胶质细胞株，给予GCV后，发现二者均有较强的旁杀伤效应,当培养液中仅5%的肿瘤细胞转染吋，却冇90%以上的肿瘤细胞死亡。Chev

7、ezBarrios等曾报告，选取双眼RB,应用HSVTK/GCV系统基因治疗后，所有患者均获得临床效果，其中一名患者治疗后，监测27个月未查及肿瘤生长，所有患者未出现肿瘤经眼部注射球外蔓延。其显著的不足之处是产生“旁观者效应”，即不仅杀死己经转染的肿瘤细胞，而且可引起临近未转染的肿瘤细胞死亡。4多药耐药基因治疗当肿瘤细胞对某种药物产牛耐药性时，也会对一系列作用机制相似的药物产生耐药性，继而对其他结构、细胞靶点和机制迥然不同的化疗药物产生交叉耐药性’即多药耐药性(multipledrugresistance,MDR)o多药耐药基因＜L(MDR-1)被认为是恶性肿瘤