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1、老年慢性乙型肝炎免疫学探究进展作者：王东生姜艳芳牛俊奇【关键词】老年人；乙型肝炎；免疫学乙型肝炎(HB)是一种世界范围内流行的传染病。据估计，全球约20亿人曾经感染HB病毒(HBV),慢性感染者约有3.5〜4亿人，每年有100万人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌〔1)。我国为HB高发国家，人群HBV感染率约为9.09%〔2),HB已成为严重的社会问题。HBV感染和机体的免疫状态密切相关，儿童期HBV感染，约90%发展成为慢性感染，而青少年及成年期感染，仅有10%发展成慢性感染。随着年龄老化，手术及输血的机会增多，以及老年人脏器特有的变化，导致老年人慢性HBV
2、感染机会明显增加。1HBV的特点HBV属于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒颗粒成为Dane颗粒，直径42nm,由双层外壳和一个核心组成。核心直径为27nm,内含环状双股DNA,DNA聚合酶、核心蛋白〔3)。外部为包膜蛋白，厚约7nm,即表面抗原。其基因组由S区、C区、X区和P区组成。S区编码前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)o前S蛋白有很强的免疫原性。在HBV的附着和侵入宿主肝细胞的机制中起着重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和调节宿主的体液和细胞免疫应答，对于清除体液内的病毒和阻止病毒感染健康的肝细胞提供重要的免疫防御机制。C区由前C基因和C基因组
3、成，前C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg),C基因编码的蛋白质为HBcAgo目前认为HBcAg是宿主Tc(细胞毒T细胞)作用的主要靶抗原。P区是最长的开放性读码框，编码多种功能性蛋白，包括逆转录酶/DNA聚合酶、RNA酶等，参与HBV的复制。X基因编码X蛋白，可激活多种调控基因，与原发性肝癌的发生密切相关。2HBV感染的免疫学机制一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答和反应引起肝细胞的损伤和破坏。宿主免疫反应的不同，直接影响HBV感染所致的转归。HBV感染后，机体清除HBV的机制主要包括特异性体液和细胞免疫反应，以及非
4、特异性免疫反应。2.1急性HB的免疫机制HBV感染肝细胞后，病毒抗原被抗原提呈细胞(APC)的蛋白酶体裂解成小分子的寡肽，并与肝细胞内人类白细胞抗原(HLAI)类分子结合成复合物，表达于细胞表面，成为T细胞表位。CTL通过表面的CD8+分子与HLAI类分子产生黏附，并由TCR识别上述寡肽表位，此类CTL即为HBV抗原特异性CTL(HBVantigensSpecificcytotoxiclymphocytes,HBVsCTL)oHBV特异性的CTL通过分泌大量的Y干扰素(IFNY)等细胞因子达到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特异性CTL应答作用强，可能与病
5、毒被迅速清除而肝细胞损伤较轻有关，而在老年患者中，胸腺老龄退化，T细胞活性下降，其亚群分布发生改变，导致CTL活性和杀伤力明显下降，导致肝炎慢性化〔4)。2.2HBV感染慢性化的免疫机制2.2.1天然免疫树突状细胞(dendriticcells,DCs),是至今发现的功能最为强大的专职APC,是机体对异己抗原发生免疫应答的首要环节(5〕。根据其细胞表面的标志可分为髓样树突状细胞(myeloiddendriticcell,mDC)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoiddendriticcell.pDOopDC在宿主对病毒的防御机制中起到重要的作用，并具有大量分泌
6、I型干扰素的能力。DCs既是天然免疫的重要组成部分，可通过Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)识别病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)而触发，分泌IFN、白介素(IL)等细胞因子，促进DCs自身成熟的同时，对病原体进行原始杀伤〔6)。同时，DCs也是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。成熟的DC表面高表达HLADR,CD86(B7l),CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴细胞，发挥特异性细胞免疫〔7)。因此，DC的功能状态、表达的TLR对机体天然免疫以及获得性免疫起到关键
7、作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障碍，功能下调〔8),不能有效将外来抗原有效递呈给T淋巴细胞，而致不能及时有效启动特异性免疫，清除HBV,最终导致HBV感染持续化。Toll受体为I型跨膜糖蛋白，识别特异性高度保守分子，可以表达在胞膜及胞内，已知人的TLR受体有11种。其中TLR2、4、5表达在细胞表面，TLR3、7、8表达在内涵体和溶酶体膜，TLR9表达在内质网，活化后进入内涵体和溶酶体〔9〕。其中TLR3、7、8、9参与了抗病毒的天然免疫反应〔10,11〕它在天然免疫中通过对病源分子相关模式(PAMP)的
