新型脂质体用于肿瘤基因治疗中的研究进展

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1、新型脂质体用于肿瘤基因治疗中的研究进展【摘要】肿瘤正严重危害着人类的生命健康，而基因治疗是目前根治肿瘤最有希望的手段。脂质体作为基因转移的有效载体，具有制备简单、可携载各种大小的基因片段、对机体无潜在危害性等优点，因此广泛用于基因治疗载体方面的研究。本文主要对一些新型脂质体在肿瘤基因治疗中的应用研究进行综述。【关键词】肿瘤基因治疗载体脂质体肿瘤是危害人类生命最严重的疾病之…，基因治疗是目前根治肿瘤最有希望的手段。肿瘤的基因治疗(neoplasmgenetherapy)就是用基因转移技术将外源基因导入宿主细胞，直接修复或纠正肿瘤相关基因的结构与功能缺陷，或者通过增强宿主的免疫

2、防御功能杀伤肿瘤细胞。将治疗基因传递到靶细胞需要有效的载体。目前，应用于肿瘤基因治疗研究的载体主要分为病毒性载体和非病毒性载体两大类。脂质体(liposome)作为基因转移的有效载体，具有病毒类无法比拟的优点，如制备简单、可携载各种大小的基因片段、对机体无潜在危害性等，因此广泛用于基因治疗载体方面的研究。本文主要对一些新型脂质体在肿瘤基因治疗中的应用研究进行综述。1传统脂质体载体在肿瘤基因治疗方面的应舟脂质体是由磷脂和相似的两性脂形成的稳定的微囊，可分为带正电荷的阳离子型脂质体和带负电荷的脂质体两种类型。传统基因治疗用脂质体多为阳离子型脂质体，具有应用方便、可自然降解、无免

3、疫原性等优点。阳离子型脂质体已成为商业化产品，如目前市面上的Lipofectamine2000,Lipotap等。上世纪90年代，美国FDA批准Nabel等用阳离子脂质体包埋HLA-B7基因，通过体内基因转染来治疗晚期黑色素瘤。患者部分肿瘤缩小或消退，临床取得一定成功［1］。至此阳离子脂质体在基因治疗屮的应用己经有20多年的历史。研究脂质体结构与功能间的关系是设计合理的脂质体的基础，普通阳离子脂质体存在转染率较低、靶向性不高的缺点。为了解决这些难题，人们进行了各种改变脂质体-DNA复合物的结构性质或与先进的给药技术联用的新的研究，发展出各种新型靶向脂质体。2新型脂质体在肿瘤

4、基因治疗中应用2.1长循环脂质体长循环脂质体是通过亲水性长链对脂质体进行修饰，在脂质体表面形成水化层，降低网状内皮系统(RES)的摄取，从而延长脂质体在血液循环屮的时间，以获得更充足的时间到达靶向部位。Emmanuel等［2］制备的用PEG修饰的阳离子脂质体对小鼠静脉注射后的半衰期长达12.5h,并且在肿瘤部位的累积比无PEG修饰脂质体高3倍，证明了高PEG含量、高阳性成分含量制备的脂质体能延长循环时间，同时增加了肿瘤靶向性。Kim等［3］用聚-L-精氨酸-PEG复合物来修饰阳离子脂质体，转染人肝癌细胞系H4II-E时分别比未修饰阳离子脂质体和PEG修饰阳离子脂质体转染率高

5、10.26%和17.65%,并且此时脂质休在II4II-E和IIepG2细胞系中细胞毒性是最小的。2.2免疫脂质体免疫脂质体是一种表面结合有抗体或抗体片段等物质的脂质体,具有主动靶向的功能，为抗肿瘤和基因治疗提供了新的思路。目前由徳国默克公司和美国Oncothyreon制药公司共同研发的癌症疫苗Stimuvax已经进入三期临床实验，用于治疗非小细胞肺癌和不宜进行手术的晚期乳腺癌患者。Kuesters等［4］将贝伐单抗免疫调节剂与长循环阳离了脂质体的PEG末端连接，增加了人胰腺癌细胞系Capan-1.HPAF-II和PANC-1以及表达VEGF的内皮细胞系MS1-VEGF对脂

6、质体的摄取。Pirollo等［5］研究表明抗体和PEG修饰的载DNA脂质体，外源基因在肿瘤细胞屮的表达是单纯由抗体修饰的载DNA脂质体的2倍，说明抗体和PEG的共同修饰起到了协同作用。2.3受体介导的脂质体受体介导是指借助于受体与配基的特异性相互作用，将配基标记的脂质体复合物靶向到含有配基特异性受体的器官、组织或细胞，既可提高脂质体的靶向性，又可促进脂质体进入细胞内。比如叶酸受体(FR)和转铁蛋白受休(TR)通常都在肿瘤细胞过度表达。Wang等［6］制备了粒径160nm的叶酸-PEG修饰的阳离子脂质体，荧光显微镜和流式细胞仪检测发现，叶酸介导的内吞作用使得脂质体在体外人乳腺

7、癌细胞系MCF-7中转染活性显著增加。Pirollo等［7］用转铁蛋白修饰的阳离子脂质体包封抑癌基因RB94质粒，尾静脉注射给膀胱癌小鼠，结果表明经转铁蛋白修饰显著增强了阳离子脂质体的肿瘤细胞靶向性。2.4磁性脂质体磁性脂质体是指在脂质体中掺入铁磁性物质，当进入体内后，在体外磁场的作用下，将DNA快速牵引至细胞表面，这种“磁转染”(magnetofection)技术已成为非病毒基因载体中一个新的发展分支。ChunmaoWang［8］等将磁性纳米材料与质粒DNA和脂质体2000结合形成脂质体复合物，同时进行了体外转染