自噬与癌症治疗

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1、自噬与癌症治疗自噬与癌症治疗摘要：大量研究结果表明自噬与肿瘤的发生，发展以及治疗具有十分密切的联系。通过对自噬作用的研究，能够进一步揭示肿瘤发生和发展的机制，为癌症的预防和治疗提供思路。关键词：自噬；肿瘤；溶酶体Abstract:Manyresearchershavedemonstratedthatautophagyplaysimportantrolesintumorigenesis,tumorprogression,andtreatment・Themechanismoftumorigenesisanddevelopm

2、entcouldbefurtherrevealedbystudyingontheroleofautophagy,andwhichwouldprovideanewwayforpreventandtreatmentofcancer・Keywords:Autophagy;Cancer;Lysosome当面临环境刺激或不利生存条件时，细胞利用溶酶体清除自身受损或多余的细胞器和外来侵略者，并将降解产物进行再利用的生理过程称为细胞自噬。自噬作为细胞的一种自我保护机制，在维持细胞内稳态与促进细胞生存方面发挥着重要作用。癌症是由于细胞

3、过度增殖，且过度增殖的细胞生存能力过强，死亡数量减少而导致的一种疾病，因此，癌症的发生与细胞自噬有着异常密切的联系。本文将对自噬作用与癌症发生、发展与治疗之间的关系进行概述，期望能对癌症治疗提供新的思路。1自噬的概念细胞自噬（Autophagy）是一种在真核细胞进化过程中高度保守的生物学过程，通过产生自噬小泡对胞内物质（如受损的细胞器、蛋白，入侵细胞的细菌等）进行包裹，送入溶酶体（或液泡）进行降解，从而实现胞内物质再循环与重新利用的目的［1］。细胞自噬作为细胞的一种程序性死亡方式，与细胞凋亡共同承担着调节机体细胞增殖与

4、死亡的重要任务，不同于细胞凋亡时的细胞膜崩解与染色质凝结,发生自噬的细胞中仍可见到完整的细胞核，但电镜下则可观测到自噬小体与自噬溶酶体的形成［2］。根据细胞将底物送入溶酶体（液泡）中的方式不同，广义的自噬作用可分为三大类型：a.大自噬（macroautophagy）,即狭义自噬，残损的细胞器、蛋白质等底物被具有双层膜结构的小泡包裹，形成自噬小体后，自噬小体与溶酶体(液泡)膜融合，使得底物进入溶酶体而发生降解；b.小口噬(microautophagy),溶酶体(液泡)膜可直接包裹某些长寿命蛋白，使其进入溶酶体(液泡)内部

5、发生降解；c.分子伴侣介导自噬(chaperone-mediatedautophagy),蛋白与分了伴侣结合后，由分子伴侣协助转运至溶酶体(液泡)腔内进行降解［3］。本文中所指自噬，如无其他说明，皆为大自噬(macroautophagy)。2与自噬调控相关的信号通路自噬作用的发生涉及多种蛋口间的相互作用，目前已鉴定出的自噬相关基因(autophagy-relatedprotein,Atg)已有三十余种［4］,这些蛋口从不同层面上对自噬作用的发生进行调控：UNC-51激酶、Atgl3和黏着斑家族相互作用蛋口FIP200组

6、成化合物后可促进自噬小体膜的形成；PI3K,P150和酵母Atg6同源基因Beclinl组成复合物参与自噬小体成核过程；Atg5,Atgl2和Atgl6等相互作用诱导口噬发生［5,6］o研究表明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamHialiantargetofrapamycin,mTOR)是参与自噬调控的最关键的信号处于各种信号通路的中心位置［7］。mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，受到营养、能量、生长因子,以及各种上有信号如classlPI3K.MAPK等的调控，发挥抑制自噬发生的作用［8］。3自噬与肿瘤发生与发展多

7、项研究证实，自噬与肿瘤发生有着密不可分的联系。因此，研究自噬发生的分了机制，探明自噬在癌症发牛与发展中所扮演的角色，或许可以为寻找癌症的治疗新方法提供一些指导。3.1自噬与肿瘤发生肿瘤发生是一个复杂的生物学过程，而恶性肿瘤是最早被发现与自噬有关的疾病么一。自噬在肿瘤发牛发展的不同阶段有着不同的影响。在肿瘤发生前期，自噬作用可以对抗细胞内出现的异常生理过程，从而发挥抗肿瘤作用，敲除Atgs的小鼠普遍存在着极高的自发性肿瘤的发病率［9］。当敲除Atg7后，小鼠肝脏屮出现大量的脂肪异常沉积,而通过一定剂量乙醇处理后，可以通过

8、提高肝脏细胞的自噬水平而消除这些脂肪沉积［10,11］。在对Baclinl基因缺失小鼠的研究中发现,与野生型小鼠相比，基因缺失小鼠更易自发性地发生白血病，肺癌,淋巴瘤，肝癌等恶性肿瘤［12］。3.2自噬与肿瘤发展在肿瘤形成之后，自噬对肿瘤到底发挥一些什么样的作用，目前询存在较大的争议。3.2.1口噬作用对肿瘤的促进作用大量证据显示