诱导细胞衰老治疗肿瘤的研究进展【论文】

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1、诱导细胞衰老治疗肿瘤的研究进展作者：小小小作者：闾宏伟陈淑华肖志强【关键词】细胞衰老;肿瘤;治疗细胞衰老是指细胞从一个活性的生长状态转变为不可逆转的生长停滞状态。1961年，Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现，止常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50〜70代即进入一种衰老的状态，无法进一步传代培养，但仍然存活，这种现象被称为“Hayflick极限”，学术界称这种现象为细胞的增殖衰老或生理性衰老(1〕。除了増殖衰老，研究者还发现细胞早熟衰老现象，即细胞在非端粒信号刺激下发生衰老，这种形式的衰老与端粒缩短无关，也

2、与细胞增殖代数无关。细胞早熟衰老最初是由Serrano(2〕等在研究中发现，其研究揭示：在人、鼠原代细胞屮，大鼠肉瘤(RAS)基因的表达不是促进恶性转化，而是导致细胞周期阻滞;DiMicco(3)等进一步证实：癌基因诱导细胞衰老是由于DNA损伤监控反应过程中DNA过度复制所导致的，通过阻断DNA损伤监控可消除癌基因诱导的细胞衰老;另外，Sarkisian(4)等研究揭示RAS基因诱导细胞衰老与其表达量相关，低水平表达可导致肿瘤发生，而高水平表达则诱导细胞衰老;与壇殖衰老不一样，细胞早熟衰老口J以在DNA损伤、氧化应激、癌

3、基因激活等因素作用下发生(5〕。肿瘤是一种典型的年龄相关性疾病，多在老年人发生。肿瘤细胞往往具有衰老障碍而表现出无限增殖的能力，最终表现为细胞周期调控机制的紊乱。分化受阻细胞表现为无限制口主的增殖和分裂，细胞也同时呈现出衰老障碍，从而导致细胞的恶性增牛。细胞的永牛化是肿瘤发牛的前提条件，细胞衰老途径的障碍是其永牛化及癌变的必要条件，肿瘤发牛早期事件是细胞逃脱衰老进入永生化。肿瘤的发生常冇细胞周期调控相关基因的改变，如p53、pl6和Rb等基因表达或活性改变(6,7〕；肿瘤的发生需要细胞的分裂能力远远超过Ilayflick

4、极限，细胞逃脱衰老，进入永生化。而衰老细胞进入不可逆的终末増殖停滞，细胞的衰老阻止了其永生化过程。衰老和肿瘤的形成过程似乎存在着一种相互排斥、相互对立的关系，细胞的衰老可能成为阻止肿瘤形成的天然屏障。细胞除了可以通过凋亡或口杀来抑制肿瘤形成外，述可以通过衰老阻止细胞分裂，进而抑制肿瘤的发生。研究表明细胞衰老与肿瘤的发生、发展以及治疗密切和关(8,9)。将细胞衰老与肿瘤治疗联系在一起，形成新的思维模式;探讨细胞癌变机制与衰老过程的关系，会对肿瘤学的研究带來很多有益的启示。1细胞衰老机制与肿瘤发生细胞衰老的发生机制与肿瘤的形

5、成机制Z间存在密切的相关性;近些年來的研究发现，细胞周期调控改变与细胞衰老和肿瘤的发生均密切相关(10);细胞衰老涉及细胞周期调控信号因了及途径较为复杂;细胞周期的进程受细胞周期蛋白（cyclins）、周期蛋白依赖激酶（CDKs）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CDKls）等调控因子及其Z间的相互作用来调节。当细胞内DNA遭遇到损伤攻击时，可激活与G1/S期停滞有关的P16INK4a>P21WAF1.p53和视网膜母细胞瘤蛋白（RB）等蛋白，细胞能够发生可逆的增殖停滞（11〜14）。口前认为这些蛋白可使细胞停止增殖，进行

6、DNA损伤修复。而衰老细胞的生长停滞是不可逆的，表明G1/S期关卡冇可能是衰老的关键调控点。其中，p21和pl6在细胞衰老通路上的作用尤为重要。研究显示，p21基因的失活，可抑制人类成纤维细胞的衰老进程；同时，p53等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导可通过其诱导p21的表达,p21则可通过抑制细胞CDK活性,从而抑制RB和转录因子（E2F）的磷酸化过程，进而诱导细胞的生长停滞（12）o此外，p21可以和位于细胞核里的细胞增殖核抗原（PCNA）结合，从而阻断DNA复制（13）。pl6基因表达对于细胞衰老的维持貝•有重要的作用。

7、P16选择性地抑制周期蛋白依赖激酶CDK4和CDK6,进而抑制pRb磷酸化，使细胞停止增殖;体外培养的永生细胞系中常可见P16突变，许多细胞进入衰老时，pl6均过度表达，其持续过度表达导致了细胞衰老;当年轻细胞中导入P16基因可出现衰老表型，pl6反义核酸可延缓人二倍体成纤维细胞的衰老进程（14〜17）。因此，研究者认为pl6、p21是细胞衰老的关键调控基因。衰老细胞的细胞周期常阻滞于G1/S期或G2/M期，尤其是G1末期的限制性调控点“R”点的阻滞。可分裂的细胞除极少数例外，均发生复制衰老。cyclins、CDKs和C

8、DKls等是参与细胞周期调控的主要调控因子,这些调控因子的改变与肿瘤的发生、发展密切相关;可以说“肿瘤是一类细胞周期疾病”。正常情况下，细胞周期严格地按顺序进行，必须是在完成前期后才可进入下一期;当细胞内的DNA受紫外线、化学物质等损伤后，在DNA未修复之前，细胞滞留于G1期，不进入S期。如在S期DNA复制不完全或G