降尿酸药物研究进展(精选)

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1、降尿酸药物研究进展摘要作为常见炎症性关节炎类型之一，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。所以，痛风管理的主要冃标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度以下痛风患者高尿酸血症管理长期来几乎完全依赖别嚓吩醇。随着非布司他和培格洛替酶和继获准上市，不能耐受或不适别喋吟醇治疗以及别嚓吟醇治疗无效的高床酸血症患者有了替代和后续治疗选择，标，忐着降尿酸药物研究与开发已获得一次重大进步。本文概要介绍非布司他和培格洛替齣的临床研究数据，并就这两降尿酸新药在痛风患者高尿酸血症管理领域中的作丿IJ和地位作一分析。关键词高尿酸血症降尿酸药物非

2、布司他培格洛替酶痛风是成人常见的炎症性关节炎类型之一，出血清尿酸浓度超过溶解度、致使尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其它组织中所引起，通常分为无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇性(intercritical)痛风和慢性进行性痛风4个发展阶段。换言之，痛风是t期高尿酸血症造成的后果之一。所以，痛风管理的主要口标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度(约6.8mg/dl)以下，从而诱导尿酸盐结晶溶解甚至最终消退，由此控制疾病的发作及进展。欧美循证医学指南［1］均推荐，慢性痛风治疗应将血清尿酸浓度减少且维持在6mg/

3、dl以下。40多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗儿乎完全依赖别瞟(allopurinol)这-个药物。别喋吟醇为竞争性黄喋吟氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降乐酸作用。不过，冇相当比例的高尿酸血症患者接受别卩票吟醇治疗不能达到血清尿酸浓度推荐控制目标。此外，尽管别嚓吩醇的安全性较好，但其在肾功能受损患者屮的副反应发生率及严重程度均冇捉高，故须依肌酎廓清率下调用药剂量(当然，降尿酸作用也下降)。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全且适用性更广的降尿酸药物。非布司他(febuxostat/Adenuric,Uloric)

4、和培格洛替酶(pegloticase/Krystexxei)正是在此背景下开发上市的两个降尿酸新药，它们可为虽经别嚓吩醇治疗、但未达到血清床酸浓度推荐控制冃标或不能耐受别瞟吟醇治疗的咼尿酸血症患者捉供进一步的冇效的后续治疗选择。1非布司他非布司他曲F1本帝人制药公司发现，在欧美的开发和商业权益分别许可给了Ispcn制药公司和武田药品工业公司。非布司他于2008年5月在欧盟首次获得批准，用于治疗已发生过尿酸盐沉积、包括存在或既往冇痛风石和(或)痛风性关节炎病史患者的慢性高尿酸血症［2］；2009年2刀乂获得美国FDA批准，用

5、于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症［3］。与别喋吟醇的作用机制相似，非布司他也属黄瞟吟氧化酶抑制剂。但和别卩票吟醇(实际经由其氧化代谢物氧卩票吟醇)仅结合还原型酶且被抑制的酶可相对较快地复能不同，非布司他因能同时抑制还原型和氧化型黄瞟吟氧化酶，加Z形成的药物-酶复合物极英稳定，所以降尿酸作用较别瞟吟醇更强［4］。非布司他为片剂，在欧盟的推荐剂量方案是一日1次口服80mg；若2〜4周后患者的血清尿酸浓度仍〉6mg/dl,则可考虑提高剂量至一ni次120mgo非布司他在美国的获准适应证较在欧盟的更为宽泛一些,故推荐初始治疗剂量

6、为一日1次40mgo非布司他主要经肝代谢或轨合化，用于轻至屮度肝、肾功能受损患者时都不需调整剂量。1.1研究数据非布司他是主要依据两项代号分别为APEX研究［2,5］和FACT研究［2,6］的Ill期、多屮心、随机、双盲、对照临床试验数据获得欧美批准的。这两项研究共包扌舌1832例高尿酸血症（血清尿酸浓度三8.Omg/dl）和痛风患者，主要疗效终点均是研究期最后3个月检测的血清尿酸浓度都＜6mg/dl的患者比例。APEX研究是一项为期28周的临床试验，患者分别接受非布司他一F11次80或120mg.或别瞟吟醇一日1次300

7、mg（基线血清肌肝水平W1.5mg/dl患者;对基线血清肌Bf水平〉1.5mg/dl且W2.0mg/dl患者，减量至一日1次100mg）、或安慰剂治疗。研究结果显示，非布司他80和1201】增两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为48%和65%,而别喋吟醇和安慰剂两组的相应指标值仅分别是22%和0。对轻至中度肾功能受损患者的亚组分析还显示，接受非布司他80和120mg治疗达到主要疗效终点的患者比例分别为44%和45%,而接受别嚓吟醇100mg治疗者却无1人达到该主要疗效终点。FACT研究为一项52周的临床试验，患者分别接受

8、非布司他一日1次80或120mg.或别卩票吟醇一日1次300mg治疗。结果显示，非布司他80和120mg两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为53%和62%,而别卩票吟醇组的相应指标值仅是21%。APEX和FACT两研究都还观察到，接受非布司他治疗的许多患者的血清床酸浓度在2周后即降至V6mg/dl月.