骨肉瘤基因治疗研究进展

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1、骨肉瘤基因治疗研究进展骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织梭形基质细胞为特征，是人类骨骼系统最常见的原发性恶性肿瘤，发病率约为1.02/10万。骨肉瘤为青少年人群第三大常见肿瘤，约占骨肿瘤56%以上。骨肉瘤瘤转移患者预后极差，5年牛存率仅约80%,约有30%患者化疗效果不佳。为此，骨肉瘤发病机制及生物治疗研究亟待深入。本文就骨肉瘤基因治疗方法及英载体研究进展作一简要综述。1基因治疗方法研究1.1免疫基因治疗人体对肿瘤发牛发展过程中的肿瘤细胞存在免疫耐受，其原因在于:①肿瘤细胞本身免疫原性不足，从而影响机体

2、对肿瘤细胞的识别；②机体免疫因子分泌不足或机体产生免疫抑制，导致机体对肿瘤细胞杀伤不完全。因此，肿瘤免疫基因治疗一般是从增强免疫系统对肿瘤识别能力和人体白身免疫功能两方面着手。促进细胞因子和免疫共刺激分子分泌是骨肉瘤免疫基因治疗的重点。白细胞介素(IL)是介导免疫的重要细胞因子，目前常用于体内外研究的有IL・2、IL・4、IL・6、IL-12>ILJ5、IL-I80研究发现,IL-12可刺激T淋巴细胞和口然杀伤(NK)细胞分泌干扰素(IFN)・Y,IFN・丫可诱导巨噬细胞抗犬骨肿瘤模型肿瘤细胞活性。IL-2可加强NK细胞对

3、骨肉瘤细胞的杀伤作用，同时IL12在调节肿瘤细胞对NK细胞敏感性上与IL-2有协同作用。Lin等嘲近期研究发现，IL・6可促进细胞间黏附分子(ICAM)-1表达,并可提高人骨肉瘤细胞运动性，但IL-6短发夹RNA(shl州A)过表达可抑制骨肉瘤细胞迁移能力和ICAM-1表达；因此提示，IL・6与骨肉瘤细胞迁移能力密切相关。抗原提呈细胞中共刺激分子B7,在自身免疫及肿瘤迁移中均起重要作用，如在T细胞活化过程中起信号转导作用，在骨肉瘤细胞中弱表达使得机体免疫系统无法正常识别和监视骨肿瘤细胞。将B7分子导入骨肉瘤细胞可增强机体免

4、疫性，增强对骨肉瘤细胞的识别和杀伤能力。Wang等⑺研究表明，CD86(B7_2)+1057G/A多态性表达可增加骨肉瘤发牛，为应用B7进行基因治疗提供了新思路。Suminoe等研究发现，针对树突状细胞的免疫基因治疗可有效抑制骨肿瘤等实体瘤生长。近年研究嘲发现，高迁移率族蛋白A2(HMGA2)基因异常表达可能参与U2OS细胞逃逸的免疫监视过程。Nagao等研究表明，致癌因子GLI2基因过表达会促进间充质干细胞增殖和细胞周期循环，敲除GLI2基因的荷瘤小鼠肿瘤生长受到抑制，因此GLI2抑制性表达对骨肉瘤耐受患者的治疗具有积极

5、作用。1.2抑癌基因治疗止常细胞中抑癌基因突变或缺失易转化为肿瘤细胞，因此可将止常肿瘤抑制基因导入肿瘤细胞，以代替缺陷基因，从而抑制肿瘤生长或逆转其表型，这种替代疗法对肿瘤治疗有着积极意义。目前尝试用于基因治疗的肿瘤抑制基因有p53、pl6>Rb^p21等。Nakase等在体外动物模型研究中将野生型p53基因转染骨肉瘤细胞，结果显示肿瘤生长受到抑制。Bougeret等在体外动物实验研究屮采用腺病毒介导p53基因衍生物嵌合体肿瘤抑制基因(CTS)l转染小鼠双微癌基因(MDM)2高表达的骨肉瘤细胞，结果发现CTSI较野生型p5

6、3基因有更强的抑癌效应。目前已发现，p53蛋白第14位亮氨酸、第19位苯丙氨酸是p53与MDM2结合的关键位点。Zhng等采用莲子心提取物甲基莲心碱治疗骨肿瘤,发现骨肿瘤细胞周期停滞于G1期，表明p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)基因稳定表达时抑癌基因P21持续表达可抑制骨肉瘤细胞增殖，这为天然药物成分联合P21基因治疗提供了新思路。Borys等选取40例骨肉瘤患者并分析pl6表达与骨肉瘤新辅助化疗后肿瘤坏死的关系，结果表明pl6表达与新辅助化疗后肿瘤坏死存在独立相关性。P16基因正常表达对骨肉瘤生长有抑制作用，这为"6

7、基因治疗联合新辅助化疗研究打下了基础。伴有Kazal结构域的富含半胱氨酸逆转诱导蛋白(RECK)基因是近年发现的肿瘤抑制基因。Clark等研究发现，RECK基因在骨肉瘤生长中起抑制骨肉瘤侵袭和调节肿瘤血管生成的作用，在SaOS-2荷瘤小鼠研究中可抑制骨破坏、减少肿瘤远端转移。1.3反义基因治疗反义基因治疗是一种通过构建反义寡核昔酸(ASODN)阻断肿瘤相关癌基因或细胞因子表达，进而抑制肿瘤生长的治疗方法。其作用机制为，通过碱基配对原则将ASODN与靶基因mRNA结合，形成RNA-DNA双螺旋结构并与DNA双链竞争性结合转录

8、因子，导致转录阻断，或直接与DNA双链特定部位结合并形成三聚体，特异性抑制该基因编码蛋白表达。ASODN具有序列特异性特点，因此具有特异性调控已知基因表达的优越性，自第1个ASODN治疗药物Fomivirsen经美国食品药品监督管理局(FI)A)认证上市以来，更为反义基因治疗开启了广阔前景。Wu等实验将