防复吸药物的研究进展

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1、【综述】防复吸药物的研究进展邓艳萍(北京大学中国药物依赖性研究所，北京，100191)阿片类药物依赖复吸率高达90%以上。世界卫生组织专家认为，阿片类药物依赖是一种反复发作的脑疾病。临床实践证明药物维持治疗是防止阿片类药物依赖复吸的有效方法，笏物的干预口J以抑制渴求，减少觅药行为的发牛。从药理作用角度，防I上复吸的药物有二类，一是阿片受体拮抗剂如纳曲酮等，另一种是阿片受体的激动剂或部分激动剂如美沙酮或丁丙诺啡等。本文就已有的相关勿物和制剂及其国内忖前研发进展介绍如F：1阿片受体拮抗剂纳曲酮(naltrexone)是

2、阿片受体拮抗剂，与阿片受体有极高的亲和力，药效学为纳洛酮的作用相似，能明显减弱或完全阻断阿片受体，甚至反转由静脉注射阿片类药物所产生的作用，为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。能解除其对阿片的身体依赖性，使已戒断阿片瘾者保持正常生活。需要注意的是，纳曲酮有肝脏毒性，可引起转氨酶升高。引起肝毒性的剂量只有临床常用量的5倍，故対肝功轻度障碍者也应当慎用;服用纳曲酮期间在紧急情况下需要用镇痛药时不应用阿片类镇痛药。纳曲酮片纳曲酮片口服有效，且作川持续较长，可达24-48h,一夭服用一次或每周三次即可。系统评价认为，纳

3、曲酮单独或与心理社会辅导结合使用，比安慰剂单独使用或与心理社会辅导结合更能减少海洛因使用。也有临床研究显示，口服纳曲酮在海洛因复吸或治疗超治率上没有显普效果［1］。纳曲酮应用的成败关键是患者的戒毒决心，家属的监督执行，环境诱惑的摆脱，生活事件的改善，经济条件的许可，稽延症状的治疗和心理行为的矫治。看管病人吞服纳曲酮是很重要的，因为不能单靠病人的意志力使川纳曲酮治疗。此外，采取综合治理的措施能更好地发挥纳曲酮的作用。1.2缓释纳曲酮从上世纪90年代末，临床研究衣明，缓释纳曲酮可改善口服纳曲酮的低保持率。国内研究者利川

4、先进的微球制剂技术，将纳曲酮制成肌肉注射剂一注射川纳曲酮微球。该药为长效制剂，一个月注射一次，缓慢吸收，缓慢发挥效果。这使得必须每天口服一次的纳曲酮改变为一个月注射一次，降低了脱失率，让不能坚持服川纳曲酮的阿片类依赖者，或称为依从性差的人群得以规范川药，保证了体内有足够剂量的阿片类拮抗剂纳曲酮，致使偷吸无感觉，达到了防止复吸II的。临床前实验表明［2-3］,纳曲酮微球缓释制剂单次皮下给药斤对抗吗啡的镇痛作用和阻断小鼠吗啡躯体依赖形成的有效时间均达一个刀以上。在体内外有效血药浓度均能维持30d以上。注射局部的病理检查

5、，无明显局部刺激反应，组织相容良好;在人鼠皮下微球约50d内完全降解。这一新药研发已获得国家食品药品监督管理局的新药临床研究批件，正在进行临床试验研究。注射用缓释纳曲酮的国外临床研究表明，依据给药剂量可提供明显阿片阻断作川3-6周［2］。接受长效注射剂(释放1个月以上)的患者,比使用安慰剂的患者，维持更长的治疗，较少的尿样阿片类药物阳性，以及较低的海洛因渴求［1］。缓释纳曲酮制剂中，还有采用皮下植入方式的，释放町在5-6个月。双有双模拟对照临床试验表明，释放3-4个月的植入纳曲酮比口服纳曲酮，更能减少海洛因使用，增

6、加治疗维持率⑴。该制剂有局部植入点的变态反应和感染的报道［4］。对正在采用缓释纳曲酮制剂治疗期间，疼痛治疗将是一个挑战，因为我们知道此时不能使用阿片类药物。2阿片受体的激动剂或部分激动剂2・1美沙酮口服液美沙酮(methadone)是阿片受体激动剂，二次

7、1上界大战时巾德国化学家合成。1960年在美国研究发现,该谿能控制海洛因的戒断症状，于是开始用于戒毒治疗。口服给药，几乎可完全吸收，有高的生物利用度，半衰期大约为24h,通常每天给药一次。成为欧美西方国家主要戒毒药物。关于美沙酮的治疗效果已经有大量的综述，并有最新

8、的2个Cochrane系统评价支持美沙酮在治疗和减少海洛因滥用上能增加维持率的效果⑴。20吐纪70年代初，香港地区实施美沙酮治疗计划，取得满意的效果,被世界卫生组织认为是亚洲地区较好的戒毒模式。1993年我国卫生部颁布5阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则6,首选美沙酮进行脱毒治疗。近几年，随着我国药物维持治疗工作的深入，全国已经有600多家门诊发放点，尽管各地发展不平衡，有些发放点还存在一些技术方面或管理方面的问题。但近年来已积累丰富经验，美沙酮剂量有所增加，平均50-60mg,与香港地区接近;更加强调用药的个体化［

9、5］。在屮国，美沙酮维持治疗的规模肯定还会进一步扩人，技术层面会更加成熟，管理层而会更加完善。为此而产生的社会效益会更加突出。2.2长效美沙酮左旋乙酰美沙酮(levo-alpha-acetylmethado,ILAAM),是一个在2-3d里代谢为两个活性化合物的口服可利用的前药［1］,是与美沙酮-样的L■阿片受体激动剂，具有典型L■阿片受体的特性，同吋持续时