胚胎植入的研究进展

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1、胚胎植入的研究进展：从基础到临床摘要胚胎植入是生殖医学领域的一个重要研究方向。胚胎植入的成功与否决定了妊娠结局甚至子代健康。文章总结了以小鼠为模式动物获得的研究成果及相关的临床研究进展，以期为提高临床辅助生殖技术妊娠率及降低孕早期流产率提供参考和指导。关键词：胚胎植入；子宫接受态；早期胚胎丢失新生命孕育起始于精卵结合形成受精卵即合子。在包括人类在内的哺乳动物中，合子经过几轮有丝分裂发育形成囊胚，而后必须植入子宫内膜才能继续进行体内发育。1978年世界第1例试管婴儿LouiseBrown的出生是生殖基础研究应用于临床实践的里程碑，标志着人类辅助生殖技术的成功建立。

2、经过近40年的发展，虽已有很大的进步，但辅助生殖临床实践中平均的胚胎植入率仅有40%〜50%,远低于其他哺乳类动物(啮齿类动物为95%,兔为96%)0评价移植胚胎的质量对于提高辅助生殖技术成功率以及生出健康后代至关重要，而选择合适的子宫内膜接受态窗口期进行胚胎移植也同等重要。限于伦理约束，我们无法直接进行人类胚胎植入的在体机制研究。鉴于此，基因修饰模式动物成为了研究生殖相关事件的重要工具,提供了诸多有重要借鉴意义的线索。本文以小鼠研究为主，结合临床的相关研究阐述近年来在围植入期生物学事件的研究中収得的进展，以期为揭示人类胚胎植入的奥秘提供参考。胚胎植入的概念胚胎

3、与母体子宫笫1次亲密接触和对话，进而建立起直接生理联系的过程称为胚胎植入。胚胎的成功植入需要具有植入能力的囊胚和处于接受态的子宫同步发生，两者不可或缺。广义的胚胎植入包括了囊胚发育并获得植入能力、子宫进入接受态、囊胚■子宫相互作用完成植入过程、子宫基质细胞蜕膜化和胎盘发生等一系列生物学事件。狭义的胚胎植入是指囊胚获得植入能力、子宫成功建立接受态，以及两者同步互作完成植入的过程。本文仅对狭义的胚胎植入相关内容进行介绍。胚胎发育并获得植入能力精卵相遇后，精子头部进入成熟的卵母细胞，雄原核和雌原核融合，所产生的二倍体细胞称为受精卵。受精卵利用卵母细胞储备的RNA和蛋白

4、质来推动其初始发育，直到胚胎基因组激活(embryonicgenomeactivation,EGA)。EGA的时间具有物种特异性,小鼠的EGA转录活性在2细胞胚胎的晚期出现高峰，而人的EGA发生在4〜8细胞胚胎阶段。研究报道，通过核昔酸微阵列分析技术获得小鼠全基因表达谱，明晰了儿乎涵盖小鼠所有基因表达情况的植入前胚胎发育过程的动态网络图［1］,而通过单细胞RNA测序技术也全面解析了人早期胚胎各个时期的基因表达信息［2］,为揭示人类早期胚胎发育过程中的基因表达调控机制提供了宝贵的参考。体外培养和体内追踪胚胎发育的研究证实，小鼠胚胎植入后表胚层发育不依赖细胞凋亡机制

5、，而是依赖于胞外基质的口我有序组织的特性建立细胞极性，细胞顶端收缩进而形成腔体［3］。更有研究报道，可以将人类囊胚进行体外培养发育至植入后阶段，并证实了其具有自我组织的性质，说明胚胎早期发育与重塑事件主要取决于胚胎自身［4］。胚胎染色体异常是妊娠早期胚胎丢失的最常见原因。通过观察各个时期胚胎的细胞数量、大小均一性以及细胞碎片比例等形态学指标来评价胚胎质量，从而为临床胚胎移植选择提供依据。胚胎的发育潜能--定程度上也取决于配子的质量与成熟程度，然而目前尚无法实现通过対配子与胚胎的形态学评级來判断遗传物质的正确性，只能通过胚胎植入前遗传学诊断与筛查(preimpla

6、ntationgeneticdiagnosis/screening»PGD/PGS)技术对携带染色体异常和部分基因病的胚胎进行排除。鉴于活检对胚胎有创伤，采用针对胚胎培养液成分的无创性检测可能是未来发展的方向。染色体嵌合型胚胎是另外一种异常的情况，既往认为此类胚胎受孕会存在孕期流产以及出生缺陷的风险，然而近期的研究报道移植此类胚胎也能获得健康活产婴儿［5］。因此，染色体嵌合型胚胎是否影响妊娠结局尚未定论。线粒体遗传病是一种特殊的母系遗传疾病。最新的研究报道，世界首例将线粒体疾病患者的卵母细胞纺锤体移植至正常女性去核的卵母细胞屮，正常受精后成功妊娠，胎儿出生后遗传

7、自母亲的线粒体遗传病发病的概率将大大降低［6］。这项研究突破了伦理限制，为严格意义上的“胚胎定制〃开辟了新思路。随着近年来CRISPR/Cas9基因组编辑技术的发展，有望实现对人类胚胎遗传物质进行有效和精准的操纵，但仍有许多困难需要克服。植入前胚胎发育成优势囊胚，这一过程屮建立了两个不同的细胞群：内细胞团(innercellmass,ICM)和滋养外胚层(trophectoderm,TE),两者分别发育为胚胎和胎盘。囊胚必须获得植入能力才能起始植入反应，该过程称为囊胚激活。小鼠妊娠第4天上午8〜10点会出现一个雌激素分泌峰，在此之前将卵巢摘除可阻止胚胎植入，引发

8、囊胚在子宫腔内休眠；持续