沈灵佳研究员

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1、核昔类抗病毒药物的研究开发进展沈灵佳(湖北省抗病毒药物重点实验室、湖北省医药工业研究院冇限公司、湖北科益药业股份冇限公司，武汉430061)抗病毒药的研究与开发工作。1核昔与DNA1953年，一个名叫沃森(JamesWatson)的年仅25岁的美国年轻人(生物学博士后)与他37岁的同事、英国物理学家克里克(FrancisCrick)在剑桥大学卡文迪什实验室共同完成了一项惊天之举——发现了DNA双螺旋结构，当年4月25H,他们的一篇题为“核酸的分子结构”的论文在苦名的《自然》(《Nature》)杂志上发表，将牛命的秘密展现在世人而前，开启了分子牛:物学吋代。DNA双螺旋结构与

2、相对论、量子力学一起被誉为20世纪白然科学最伟大的3个发现。沃森、克里克也因此分享了1962年的诺贝尔医学奖。神秘的DNA究竟是什么？了解DNA的分子组成有助于我们了解什么是核井和核井酸、了解核井类抗病毒药的作用原理。DNA分子的基本单位就是核昔酸：脱氧核糖核酸(DNA)单链=核卄酸+核井酸+……+核甘酸+核昔酸；核昔酸=核昔+磷酸；核甘二碱基+D—2—脱氧核糖。组成DNA的碱基有四个：腺喋吟(adenine,A)、胸腺喀噪(thymine,T)、鸟嚓吟(guanine,G)和胞唏I定(cytosine,C)。DNA链一个碱基通过氮键与另一•条DNA链的一个碱基山氮键按碱基

3、互补配对原则(查戈夫法则)配对形成碱基对(A配T,G配C)。碱基对堆积在双链内侧，它们排列方式像梯子上的横木，糖环和磷酸基排列在外侧，形成DNA双螺旋结构。2DNA与病毒病毒(virus)是介于牛•命与非生命之间的一种物质形式，H由于细胞Z外时，不能复制，不表现住命流行性，但病毒进入宿主细胞之后，可以控制细胞,进行白我复制、增殖，表现其住命形式。病毒没有细胞结构，所以乂称为非细胞4：物，它是微牛物中最小的生命实体。病毒的组成极其简单，它是由一层蛋口或脂蛋111保护性外壳和一种核酸(DNA或RNA)组成。［作者简介1沈灵佳(1962-),男，浙江人，研究员，主耍从爭有的病毒其

4、至没有蛋口质，只含有具有单独侵染性的较小型的核糖核酸(RNA)分子,即类病毒(viroid)；有的只含有不具备侵染性的RNA,通常称为拟病毒(virusoid)；有的没有核酸而有感染性的蛋口质颗粒，通常称为肮病壽(prion)o-般把类病毒、拟病毒和航病毒统称为亚病毒(subviruscs)。根据病毒宿主细胞不同，可以将病壽分为3人类：专门寄生在人和动物细胞里的动物病毒，如流感病毒；专门寄生在植物细胞里的植物病毒，如烟草斑纹病毒；专门寄牛:在细菌细胞内的细菌病毒，也叫噬菌体，如人肠埃希菌噬菌体。2005年5月，国际病毒分类委员会提出的第8份报告称，己发现的病毒超过6000利

5、A分为3个目，73科，9个亚科，287属，1938种；而使人类致病的病毒有1200多种，若包括亚病毒及病毒变异株，其总数已超过10000多种。病壽感染引起疾病严重危害人类健康，据不完全统计，超过50%的流行性传染病是由病毒感染引起，如天花、麻疹、狂犬病、脊髓灰质炎、流感、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、急性重症呼吸综合征(SARS)、禽流感等。3核昔类抗病毒药物根据病毒的生物学特性，可以通过以下儿个方式来阐述抗病毒药物的作用机制：①阻断病毒脱壳；②阻断病毒核酸合成；③阻断病毒蛋口质合成；④阻断病毒禅放；⑤核昔类抗病毒药物的作用机制主要是阻断病毒核酸合成。什么是核昔类抗病毒药物？

6、对核昔(酸)的碱基或糖基部分进行修饰，或者同时对碱基和糖基进行双重修饰，可得到核昔类似物(nucleosideanalogue)或核昔酸类似物(nucleotideanalogue),它们能取代病毒正常的核酸丽体或抑制核酸合成酶，阻断病毒核酸的合成，阻止病毒DNA链的延伸,从而对病毒产生选择性的抑制作用。这类具有抗病毒活性的核昔或核卄酸类似物通称为核卄类抗病毒药，对病毒性疾病的治疗起着十分重要的作用。自1962年批界上第一个抗病毒药物碘廿批准上市以来，至2006年6刀30U,全球已冇57种抗病毒药物获准上市（其中2种已撤销），其屮50%以上（31种）为核苜类抗病毒药物，冇对

7、糖基进行修饰，冇碱基修饰，也冇对糖基和碱皋进行双重修饰。这31种核廿类抗病毒药物屮，核廿酸类似物5个，碱基修饰的核苜类似物7个，糖基修饰的核昔类似物16个，碱基和糖基双重修饰的核廿类似物3个。表1已批准上市的核昔类抗病毒药物一览表（至2006年6月30日）药物名称结构特征作用上市时间研发公司中国上市1核昔酸类似物单磷酸阿糖腺苛糖丛修饰抗HSV1979年Parke—Davis（美）是福米韦生反义媒核苜酸抗CMV1998年ISIS（美）聚肌胞聚核昔酸广谱抗病毒1981年中科院微生物所（中）是替诺福韦酯开环核苜酸抗HBV