19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉

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1、酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究江苏省食品药品监督检验研究院陈民辉2015年11月酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究1背景介绍2酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究3仿制药一致性评价的相关思考酒石酸美托洛尔基本情况1975年ASTRA公司首研全球销量最大的商品名为“倍他乐克”β受体阻滞剂高血压心绞痛的首选药物仿制药的质量属性•BA/BE试验一致安全等效•有关物质限量临床疗效等效•BA/BE试验一致体外溶出行为一致药学等效•过程控制、制剂稳定性•原辅料、处方、工艺一致仿制药质量一致性评价研究的依据1普通口服固体制剂参比制剂的选择与确立指导原则2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比

2、较指导原则3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则11月4日征求意见稿研究背景——溶出曲线研究的作用1为仿制药体内生物等效性试验提供研究指导2用于剖析参比制剂的内在技术特点用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价34建立用于质量控制的溶出度试验方法酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究1背景介绍2酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究3仿制药一致性评价的相关思考评价方案研究1、文献查阅FDAorangebook2、参比制剂的选择日本橙皮书地产化产品评价方案研究原料药理化性质的测定仪器的验证3、试验部分溶出方法的建立预实验4、评价方法的确立5、草案的拟定查阅产品相关文献美国F

3、DA溶出曲线数据库各溶出数据库日本橙皮书各国药典及其他法定标准方法原研产品的溶出度测定方法原研产品原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性安全性相关的技术指标原料药特性BCS分类酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目ChP2010BP2010USP35JPXVI[性状]白色片///[鉴别](1)化学鉴别(1)IR鉴别(1)IR鉴别UV-Vis鉴别(2)HPLC鉴别(2)TLC鉴别(2)UV-Vis鉴别(3)UV-Vis鉴别(3)HPLC鉴别[检查]HPLC法。HPLC法。//限度：单个最大杂质限度：单个最大杂有关物质≤0.3%，杂质总量≤0.5%质≤0.3%，杂质总量≤

4、0.5%含量均匀度25mg规格有此要求/符合规定符合规定转篮法/转篮法桨板法100转/分100转/分50转/分氯化钠的盐酸溶液900ml不加酶的人工胃液水900ml为溶出介或500ml为溶出介质，900ml为溶出介质，质，溶出度30分钟取样30分钟取样30分钟取样274nm测定275nm测定HPLC法测定限度：75%限度：75%限度：80%其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则HPLC法。UV法，无水乙醇HPLC法。HPLC法。限度：95.0-105.0%为溶剂，274nm测限度：90.0-110.0%限度：93.0-107.0%[含量测定]定，对照品法。限

5、度：95.0-105.0%日本橙皮书收载情况酒石酸美托洛尔理化性质结构式：解离常数（25℃）：pKa≈9.737℃在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上日本橙皮书收载情况<20mg规格片剂>A型（阿司利康）日本橙皮书收载情况<20mg规格片剂>B型（诺华）日本橙皮书收载情况<40mg规格片剂>A型（阿司利康）日本橙皮书收载情况<40mg规格片剂>B型（诺华）美托洛尔的BCS分类Compound:MetoprololCAS:37350-58-6Category:Cardiova

6、scularAgentsSubcategory:Beta-adrenergicAntagonistsFormula:C15H25NO3MolecularWeight:267.36LowestSolubility(mg/ml):1000.0HumanPermeability(x10^4cm/s):1.34MeasuredHIGHPermeabilitycLogP:1.486logP:1.72MinimumDoseMaximumDoseBCSClassCountryList:Do(min)Do(max)Solubility(mg)(mg)(Human)SP47.5100.01

7、.9E-44.0E-4HIGHClassIUS25.0100.01.0E-44.0E-4HIGHClassIUK50.0100.02.0E-44.0E-4HIGHClassI参比制剂的选择原研优选多来源国内上市国外上市日本橙皮书品种目录FDAORANGEBOOK（FDA橙皮书）ApplNoTERLDActiveIngredientDosageForm;StrengthProprietaryNameApplicantCodeRouteN017963ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGLOP