药理学第35章 喹诺酮类

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1、第三十四章喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物一、概述人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。第一节喹诺酮类quinolones以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星（norfloxac

2、in），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。[抗菌作用机制]细菌DNA拓朴异构酶有I、II、III、IV，分两大类，第一类有拓朴异构酶I、III，主要参与DNA的松解，第二类包括拓朴异构酶II、IV，其中拓朴异构酶II又称DNA回旋酶，参与DNA超螺旋的形成，拓朴异构酶IV则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中。但拓朴异构酶I和III对喹诺酮类药物不敏感，喹诺酮类药物的主要作用靶位是DNA回旋酶和拓朴异构酶IV。通过抑制DNA回旋酶（DNAgyrase）

3、作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ）影响较小。抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。耐药机理研究主要是染色体突变，A亚单位多肽编码基因的突变；与其他抗菌药无交叉耐药性。耐药机制：①细菌DNA螺旋酶的改变，主要由于gyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。③细菌体内药物泵出作用被激活。[细菌耐药机制]步骤：结果:阳性菌——紫色阴性菌——红色结晶紫初染碘液媒染乙醇脱色番红复

4、染涂片固定由丹麦医生HansChristianGram于1884年创立。革兰氏染色法（GramStain）Gram'smethodAstainingtechniqueusedtoclassifybacteriainwhichabacterialspecimenisfirststainedwithcrystalviolet,thentreatedwithaniodinesolution,decolorizedwithalcohol,andcounterstainedwithsafranine.Gram-p

5、ositivebacteriaretainthevioletstain;gram-negativebacteriadonot.AlsocalledGram'sstain.Themethodseparatesbacteriaintotwotypes.Gram-positivecellsretainthecrystalviolet-iodinecomplexandthusappearpurple.Gram-negativecellsaredecolourisedbythealcoholoracetonetr

6、eatment,butarethenstainedwithsafraninsotheyappearpink.Thus,theessentialdifferencebetweenGram-positiveandGram-negativecellsistheirabilitytoretainthecrystalviolet-iodinecomplexwhentreatedwithasolvent.GramstainofStaphylococcusaureusandEscherichiacoliGrampos

7、itivebacteriahaveathickcellwallofpeptidoglycanandotherpolymers.Peptidoglycanconsistsofinterleavingfilamentsmadeupofalternatingacetylmuramicacidandactylglucosaminemonomers.InGrampositivebacteria,thereare"wallteichoicacids".Aswell,betweenthecellwallandcell

8、membrane,thereisa"membraneteichoicacid".GrampositivebacteriaGramnegativebacteriaGramnegativebacteriahaveanoutermembraneofphospholipidandbacteriallipopolysaccharideoutsideoftheirthinpepticoglycanlayer.Thespacebetweentheoute