国产狂犬病纯化疫苗的研制和应用前景

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1、国产狂犬病纯化疫苗的研制和应用前景中国计划免疫2000年第3期第6卷综述作者：俞永新单位：俞永新（屮国药品生物制品检定所，北京100050）中图分类号：R512.99文献标识码：A文章编号：1006-916X（2000）03-0176-03众所周知，狂犬病一旦出现症状几乎是100%死亡，因此唯一的预防措施就是在被疯动物致伤前或致伤后注射狂犬病疫苗。70年代前世界各国所用的狂犬病疫苗都是粗制的成年动物（绵羊、山羊、家兔）或乳鼠的脑组织或鸡胚组织生产的疫苗，这种疫苗不但副反应大，免疫效果也很羞。因此暴露后要连续接种14〜21针，副反应率高达50%,尤其是变态反应

2、性脑脊髓炎发生率高达1/500〜1/2000o70年代开始国外首先研制成功以人二倍体细胞为基质的细胞狂犬病疫苗，经实验室和暴露前、后临床试验均证明，这种新型疫苗的安全性和免疫性较以往的疫苗好，并经世界卫生组织（WHO）认可，将暴露后的免疫程序改为5针，即0、3、7、14、28天各接种1次。以后国外先后又研制成功Vero细胞、鸡胚细胞疫苗和鸭胚疫苗，这些疫苗都是经过高度纯化，安全性和免疫效果都达到或超过二倍体细胞疫苗［1］。然而由于这些现代疫苗的价格昂贵，在狂犬病主要流行的亚洲、非洲、南美等国家尚难接受，到目前为止全球只有20%的暴露后处理是用这些疫苗［2］。

3、我国在80年代前也只是生产和使用羊脑组织狂犬病疫苗，其免疫程序和副反应与国际上相似，免疫失败病例也经常发生。1980年以后，我国研制成功以地鼠肾细胞为基质的灭活狂犬病疫苗，并开始全面应用［3,4］。由于疫苗未经浓缩和纯化，所以病毒含量低，抗原量少。虽然较羊脑疫苗大大降低了副反应，不再出现变态反应性脑脊髓炎，但实验室检定和人体应用后效果不够满意。1993年开始将地鼠肾原制疫苗改为浓缩3〜5倍的浓缩狂犬病疫苗，实验室质量检定疫苗效价达到WHO规定的2.5IU/剂标准，但大面积应用后发现副反应很大，主要表现为注射部位剧烈疼痛，大面积肿胀，全身不适，发热，全身性尊麻

4、疹，瘙痒，过敏性紫瘢，血管神经性水肿，个别出现休克，神志不清，并有危及生命者。严重不良反应发生率5%〜10%。且这些副反应均需临床药物处理才能缓解，有的需要住院治疗［5〜8］。由于局部肿胀或全身反应致使一些患者无法完成全程注射，或改用法国进口的纯化疫苗。分析地鼠肾浓缩疫苗引起副反应的原因，主要是疫苗牛产过程屮加入异质蛋白如小牛血清、含病毒的豚鼠脑组织和培养病毒的地鼠肾细胞蛋白。据报告［9］,用地鼠肾细胞为基质生产的疫苗，以地鼠肾细胞蛋白抗血清进行免疫印迹试验，可以检测到疫苗内含有分子量为P67k和P45k（肌纤蛋白）的二种细胞源多肽。这些本来极微量的杂蛋白经

5、浓缩后含量加大，增加了反应原。特别是当前我国的流行性乙型脑炎灭活疫苗也是未纯化的地鼠肾细胞疫苗，一般儿童在1〜6岁时已经过数次接种，这对以后地鼠肾细胞狂犬病疫苗的接种更容易引起过敏反应。鉴于上述原因，国家药品监督管理局已决定尽快生产和使用纯化的狂犬病疫苗替代未纯化的浓缩疫苗。目前，我国自行研制的狂犬病地鼠肾细胞纯化疫苗和Vero细胞纯化疫苗已取得了可喜的进展，据了解已经有辽宁生物技术公司、沈阳安迪生物高科技公司、海南生物制品研究所取得了这类疫苗的生产文号。我国自行牛产的这种新疫苗的共同特点是纯化后的疫苗去除了99.5%以上的杂蛋白，豚鼠过敏试验未幽现过敏反应

6、，每剂蛋白含量W120ug,疫苗免疫效价超过WHO规定的2.5IU/剂。人体接种后的副反应未出现浓缩苗的异常过敏反应和中、重度副反应，轻度副反应与法国维尔博疫苗(PVRV)相近，无显著性差异。人体接种后的抗体阳转率，我国的纯化苗与法国的PVRV均为100%,抗体几何平均滴度(GMT)在10IU左右与法国PVRV无差别。因此可以说我国研制成功的地鼠肾细胞纯化疫苗和Vero细胞疫苗已经达到或接近国际上先进的狂犬病疫苗的质量水平[10]。原代地鼠肾细胞纯化疫苗与徳国ChironBehring厂生产的原代鸡胚细胞(PCEC)疫苗(Rabipur)相似，都是用动物的原

7、代细胞培养病毒，经灭活纯化后制成。Rabipur疫苗已有14年的临床经验，疫苗已在欧洲、亚洲、非洲和美洲广泛应用，证明其安全有效［2］。纯化疫苗除无严重异常反应和一般副反应很轻外，其免疫效果也比未纯化疫苗高，人体免疫后的抗体水平大大超过0.5IU/ml的国际标准，这可能与排除疫苗内杂蛋白的免疫干扰有关。此外，纯化狂犬病疫苗较未纯化的浓缩疫苗具有更多的优越性和更广的适用性：(1)更适用于臂部肌内注射WHO狂犬病专家委员会多次提出建议，狂犬病疫苗的接种部位不应接种在臀部肌内，因臀部脂肪多，病毒抗原吸收差，免疫效果不好，建议应接种在臂部三角肌内［11,12］。但是

8、由于未纯化浓缩疫苗接种后局部红肿面积大，难于多次注射