肺癌的个体化治疗

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1、吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体(EGFR)。表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子，因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效［1］。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于

2、ERFR的影响。口前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-a以同样的亲和力结合,从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号［2］。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺卩奎哇咻化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制

3、发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。冇研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制杲种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性［2］。在临床实验屮，已证实吉非替尼对局部晩期或转移性非小细胞肺癌具冇强的抗肿瘤疗效并口J改善疾病相关的症状。吉非替尼的作用机制是：(1)竞争EGFR-TK催化区威上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；(2)抑制有丝分裂原活化蛋口激酶的活化，促进细胞凋亡；(3)抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是口前运用较多的抗EGFR的单

4、抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如a转化生长因了(TGF-a)的结合。我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平來评估培养的细胞。试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所冇患者屮，只有仅仅7例对此无反应［2］o试验也确定了EGF

5、R的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到人多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只冇8%［2］O由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。我们看到，试验中，非小细胞帅癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结杲不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感

6、性，而R说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。这一结果被不同的科学家所证实。林奇和派斯等人报告也显示，EGFR激酶区域的突变在肺癌症屮的反应是与吉非替尼相关联的。经研究后，林奇博士和他的同事们得出这样一个结论：表皮生长因子受体EGFR基因突变表征的非小细胞肺癌可能对Gefitinib治疗高度敏感［3］。他们只对对于gefitinib治疗有效的患者进行了特定的基因突变的研究，但所有患者除一人外，还接受化

7、疗。而这些特定的基因突变，可预测化疗或药物的敏感性，从而确定非小细胞肺癌患者的不同亚组。最后，林奇等人成功地展示了增益功能突变的EGFR的存在，并口在非小细胞肺癌患者中对gefitinib治疗确实有效。突变的结果可以用免疫组化法或者原位杂交等方法来检测，这是最常用检测表皮生长因子受体EGFR的技术。结果显示，虽然少数跨膜酪氨酸激酶试剂盒异常表达在细胞质中，但其他大多数试剂盒阳性。于是我们推测，EGFR抑制剂的使用可能是主要激活试剂盒基因突变的原因。而突变类型一定是特定的。吉非替尼激活EGFR外显子基因突变，导致膜蛋白结构域编码基因的改变，最终导

8、致了细胞质的酪氨酸激晦的改变。如果这个理论是正确的，人们可以期待使用吉非替尼药物治疗的好处。表皮生长因了受体突变还有可能帮助我们确定一个离散的遗传非小