翻译控制癌症基因组的新领域

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1、减少阿片类止痛药副作用结构基础的新发现Morgan【摘要】吗啡是从罂粟鸦片中提取出的用于止痛的生物碱。一般认为，吗啡潜在的致死效应和相关的类鸦片（包括致命的呼吸抑郁）通过B抑制蛋白通道受口-类鸦片受体（uOR）信号或其他受体的运转调解。相反地，G蛋白uOR信号被认为赋予减少痛觉的功能。在这里，我们大约对接了300多万种化合物的类P0R结构，并识别了与已知卩OR无关的支架。结构基础的优化，我们合成出PZM21个最强有力的G蛋白和最弱的b-arrestin激活剂。与吗啡不同,PZM21对于止痛的影响

2、组分与反射组分更有效，等止痛片剂量条件下没有呼吸抑郁和类吗啡加强小鼠活动。PZM21因此作为探针解开U0R信号，成为没有当前许多阿片类药物的副作用的治疗线索。鸦片成瘾,加剧了鸦片的致命副作用如呼吸道抑郁，自19世纪，推动了研发更安全、更有效的止痛剂的优化研究的进程。虽然天然产物吗啡和可待因，半合成毒晶海洛因是比生鸦片更可靠有效的止痛剂，但仍然有负面作用。将类鸦片受体分类成5,K和U,还有齐种痛觉类型带来了亚型特异性分子将缺少鸦片副作用的希望。尽管引入有效的合成阿片类受体激动剂如美沙酮和芬太尼，和

3、内源性阿片肽，没冇经典的阿片类药物的缺点情况下研发止痛药仍然是一个难以达到的目标。最近的研究结果表明，阿片类药物引起的止痛是由于uOR信号通过G蛋白Gi,而许多副作用，包括呼吸道抑郁和便秘口J能出通过B-arrcstin通路uOR激活F游信号引起（图1）。对卩0R冇特异性的受体激动剂和偏向于Gi信号通路都因此被寻求作为治疗性的线索和分子探针。最近的进展已经支持这种u0R受体激动剂偏向的可行性和潜在的临床效用。对卩，k的品体结构的测定和痛觉阿片受体（图1b,c）提供了通过基于结构的方法寻找新型uO

4、R受体激动剂方法的机会。最近研究活动已经使用其他家庭A-G蛋白偶联受体（GPCRs）的品体结构来计算对接大型分子库，识别新的支架和纳摩尔范围效力配体。我们因此以POR为目标，基于结构的对接，寻求新化学形态的配体。我们推断，这种新的化学型可能会带来具新的生物效应的信号特性，而这已经被英他结构基础的活动确信。基于结构对接U0R我们对接了300多万可购买的铅化合物对抗不活跃u0R的肽类抑制剂袋，优先与已知亲和残留物和四个不同于阿片受体亚型假定的特异性残留物相互作用的配体（配体相互作用图1b,d）。对于

5、每一个化合物，平均130万个构型被评估为在D0CK3.6中使用基AdenytylAnalgesia于物理能源活动的互补受体。由于中47口zTM2y«267431144皿2Compound7(K>=2.5pM)一工n占RespiratorydepressionConstipationTolerancecE2K,P-FNA/™5'⑵艸心严ExtracelluiarDockedCompound7#ExperimentallytestedZINCdatabasecompounds图仁对UOR的配体基于结

6、构的发现a•阿片滂导信号通过G激活G爱白门控从内部整流钾通道（GIRKs）和抑制腺音發环化誨,导致镇黑生反的，陆「心山1的补玄会彩呵耐旻性.记朕抑郁戾便秘：b・务合了&-FNA的网站上UOR肽类抑制剂的剖面国’细堂外爺突出显示的区識使阿片受体之间有差具'C.UOR呵片类药物配体识别的守恒特性=D.瘦盖23个被选择实验测试的分子的对接动作=E.23个对抗UOR拮抗剂二丙诺啡的候选分子单点竞争结台试验=每个配体在20PM测试，而对于那些抑制亲和力＞25%的配体在位移曲线充分计童.数缗代表的意思是土s

7、emjn二3测豈b在这些选中的配体中，化合初7随后被优化二F；化合初7的对接动作口在对接和筛查中非常普遍的是，在功能评分中排位最高的分了被检杳出不能明确捕获的特性。我们手动对前2500名（0.08%）已对接的分子的新颖性、他们和关键极性残留物如（上标为Ballesteros-Weinstein编号）的相互作用进行检查，剩余那些显示出构象应变（一个评分功能有时难以模仿的术语）的分子。最终,23个在300多万的对接中排名从237至IJ2095的高分分子被选择进行测试（图l.e）与化学数据库16注释的

8、的5125个P0R配体，这些对接点击扩展连接指纹4（ECFP4）的Tanimoto系数（Tc）在0.28到0.31,这是符合新型支架的探索。在这23个测试111,7个对UOR的捆绑亲和力在2.3uM到14uM（扩展数据如表1,扩展数据图1）。我们预测新的配体用新的方式与卩OR作用。大部分阿片配体使用用阳离子胺与Aspl47离子对，在P0R,5OR,kOR结构中观察到的典型的相互作用和痛敏肽受体束缚在不同支架上的配体。正如预期，对接配体的这种相互作用完成。更少的优先存在由于额外的形成与这个锚天冬氨