表观遗传改变调控多药耐药基因1启动子转录活性的研究进展

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1、表观遗传改变调控多药耐药基因1启动子转录活性的研究进展摘要：多药耐药是神经母细胞瘤细胞化疗失败的重要原因，多药耐药基因1过度表达是产生耐药的主要机制。表观遗传通过对DNA甲基化、组蛋白H3乙酰化、H3K4me等修饰来调节多药耐药基因1启动子的转录活性；且不同修饰之间存在相互作用，一种修饰在耐药前后存在动态变化。甲基化酶抑制剂、去乙酰化酶抑制剂调控了耐药基因的过度表达，提高化疗敏感性，为神经母细胞瘤的治疗提供新策略。调控耐药基因的特定组蛋白修饰位点及特定DNA的甲基化酶还需要进一步的研究。关键词：多药耐药基因1;表观遗传改变；神经母细胞瘤；转录Theadvancedresearch

2、ofEpigeneticchangeregulatingMDR1promotertranscriptionalactivationAbsract:ThemainreasonofchemotherapyfailureisoverexpressionofP-glycoproteinencodedbymultidrugresistancegene1ofneuroblastomacell,whichcausemultidrugresistance.ThetranscriptionalactivationofMDR1promotercanberegulatedthroughtheDNAme

3、thylation,histoneacetylation,H3K4me.TheEpigeneticchangesaredramaticandinteractive.Methylaseinhibitoranddeacetylaseinhibitorregulatethemultidruggeneexpression,enhancingtheefficacyofanticanceragents.TofindthespecialDNAmethylaseandhistoneposttranslationalmodificationspecialsiteswhichregulatethem

4、ultidruginsistencegenesareneedtobemadeadvancedresearch.Keyword:multidrugresistancegene1;enpigeneticchange;neuroblastoma;transcription神经母细胞瘤(neuroblastoma,MB)是婴幼儿最常见的恶性肿瘤。美国神经母细胞瘤5年生存率从1977至1979年的52%上升到1999年至2005年的74%,但生存率的提高依赖于良好组织分型治愈率的提高，高风险神经母细胞瘤的治愈率提高不大。虽然，通过13-顺维甲酸治疗后，用化疗灭髓的方法提高了高风险神经母细胞

5、瘤的治愈率，但仍有约超过50%治疗过的神经母细胞瘤患儿会死亡⑴，治疗失败的主要原因是治疗期间获得性耐药⑵。因此，研究耐药基因的调控机制，逆转耐药，从而提高神经母细胞瘤患儿生存率是值得深入探讨的问题。本文主要从经典的多药耐药形成机制即跨膜药物外排途径，阐述表观遗传改变对多药耐药基因1启动子转录活性调控作用的研究进展。1998年，美国国立癌症研究院开始着力于肿瘤耐药研究，且认为耐药主要是由耐药细胞膜上ATP结合转运蛋片(ATPbindingcassette,ABC)超家族所导致⑶。P糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)是ABC家族中最重要的一个成员，由多药耐药基因1(Mul

6、tidrugresistance1gene,MDR1)编码。Pgp药物转运途径是神经母细胞瘤获得性耐药的最主耍耐药机制之一。Dhooge等研究发现在神经母细胞瘤化疗前只有约10%的由MDR1基因编码的Pgp的阳性表达⑷，而且在初诊断时，原发灶和骨髓转移的肿瘤细胞间表达没有差异，在分化良好的NB中没有阳性表达，与其他的预后差的参数如染色体1P缺失或MYCN扩增没有相关性。而在NB的临床复发阶段，发牛骨髓转移的70%肿瘤细胞中可以找到Pgp表达。王珊等为监测神经母细胞瘤的获得性耐药情况㈢，通过研究化疗患儿外周血单个核细胞中多药耐药基因(MDR1)、多药耐药相关蛋白基因(multidr

7、ugresistanceassociatedprotein1,MRP1)、肺耐药蛋片基因(lungresistanceprotein,LRP)的表达量及其与临床化疗的关系。结果显示化疗前后外周血MDR1表达量变化与肿瘤大小变化间存在负相关，随着化疗次数的增加MDR1表达量增加。科学家们试图通过逆转ABC转运蛋白尤其是Pgp,从而攻克肿瘤的耐药。Pgp通过ATP分解提供能量，将细胞内的化疗药物逆浓度梯度泵出细胞外，降低细胞毒性并使细胞内化疗药物达不到有效浓度而产生耐药性。但是，由于