甲氧苄胺嘧啶

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1、第六章甲氧氨苄嘧啶的生产工艺原理主要内容第一节概述第二节合成路线及其选择第三节以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程第四节以香兰醛为原料的生产工艺原理及其过程第一节概述甲氧氨苄嘧啶(Trimethoprim)简称TMP，化学名称为2，4-二氨基-5-(3'，4'，5'-三甲氧基苄基)-嘧啶本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在冰醋酸中溶解。熔点为199-203℃。本品为抗菌增效剂，能增强磺胺类药及某些抗菌素的抗菌作用。主要作磺胺类药物的增效剂。它与磺胺甲基异恶唑(SMZ)组成的复方片剂，称为复方新诺明，是目前应用很广的抗菌制剂。第一节

2、合成路线及其选择ABCHOCH2Cl√B部分：是2，4—氨基嘧啶衍生物(Ⅲ)：若先合成2，4—二氨基嘧啶，再与A部分缩合，则由于嘧啶环上的氨基须先加以保护和5位上引入基团的困难，使工艺路线冗长。所以在生产上采取逐步形成嘧啶环的途径。理想的路线:A部分与C部分缩合，最后与D部分环合。A部分(一)3，4，5－三甲氧基苯甲醛和3，4，5－三甲氧基氯苄(A部分)的合成路线1．以没食子酸为原料(3，4，5-三羟基苯甲酸，五倍子酸)半合成路线√第(1)条路线的工艺条件较简易，收率较高，试剂价格便宜。"一勺烩"从羧基到醛基，还有哪些方法？2．以香兰醛为原料香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源

3、：是从木材造纸废液中回收得木质磺酸钠(木质素水解产物)，再经氧化得香兰醛。香兰醛在木质磺酸钠中的含量约占15％。这是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业上利用；人工合成：是以邻氨基苯甲醚(1)为原料经愈创木酚(2)和引入醛基而得香兰醛(3)。从香兰醛到3，4，5－三甲氧基苯甲醛（A部分）制备A部分反应步骤最短，收率较高的路线，已应用于生产Br3．以对硝基甲苯为原料：全合成路线4．以苯酚为原料：全合成路线旧工艺：先做醛基，后上甲氧基，总收率20%易聚合，呈树脂状改进的合成路线：先做甲氧基，再做醛基，总收率35%磺酸基保护对位(二)甲氧苄氨嘧啶的合成路线关键中间体1．以甲氧丙腈

4、为原料嘧啶环的D部分，最简易的合成途径是选择硝酸胍为原料，可以直接引入一个氨基。TMP2．以氰乙酸乙酯（CNCH2COOC2H5）为原料（P122）所得化合物在嘧啶环C6位上有一个羟基，需经氯化后，再加氢以除去之。这条合成路线各步收率都较高，总收率可达70％，原料易得，但步骤嫌多，应用于生产不十分理想。第三节以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程(一)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备1.工艺原理鞣酸(单宁酸)，国际上称为中国五倍子单宁，就是指得自五倍子中的鞣质而言。它是一种很复杂的化合物或混合物，主要成分是没食子酸和双没食子酸的葡萄糖甙。鞣酸水解得到的没食子酸，经甲基化得3，4，5－三

5、甲氧基苯甲酸，再经酯化制得3，4，5－三甲氧基苯甲酸酯。“一勺烩”工艺：包括甲基化，水解和酯化三步游离酚羟基在碱性（为什么？）下与硫酸二甲酯甲基化反应：SN2反应温度不能过高，因为硫酸二甲酯反应活性大，且易分解水解反应，在甲基化反应后进行，要提高温度，并不断把水蒸出羧基的甲酯化反应:RCOO—=HOCOONaCOONa（二）3，4，5－三甲氧基苯甲酰肼的制备1．工艺原理:SN2反应COOCH3CONHNH22.反应条件及影响因素配料比：3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯：水合肼=1:20回流不能太剧烈，以免肼挥发水分：碱性条件下，原料酯水解成酸3.工艺过程(三)3，4，5-三甲氧基苯甲醛

6、的制备1.工艺原理：铁氰化钾(赤血盐)为氧化剂，把酰肼氧化为醛类CONHNH2CHORCONHNH2[RCON=NH]RCHO+N2副反应：二分子酰肼缩合生成腙。2RCONHNH2RCH=NNHCOR+H2O+N22.反应条件及影响因素温度：反应温度较高容易发生副反应氧化剂：选用温和的铁氰化钾，在过量氨水中进行；用二氧化锰容易氧化成羧酸3．工艺过程(四)2-甲氧甲基．3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)的制备1．工艺原理单甲醚的制备是采用两步反应第一步，将丙烯腈在醇钠催化下与甲醇发生亲核加成，形成甲氧丙腈(18)第二步，甲氧丙腈再与3，4，5—三甲氧基苯甲醛(4

7、—19)进行Knoevenagel缩合反应反应历程2.反应条件及影响因素水分的存在使甲醇钠分解而产生的游离碱(氢氧化钠)，因此在投入丙烯腈以前加入少量乙酸乙酯（为什么要加入？），在常温下搅拌反应半小时，使乙酸乙酯与碱发生水解反应，除去可能存在的少量碱。CH3COOC2H5+NaOHCH3COONa+C2H5OH反应温度：醇钠的浓度3.工艺过程（五)甲氧苄氨嘧啶的制备1．工艺原理①首先，在甲醇钠和无水乙醇中加入少量乙酸乙酯进行水解反应，以除去游离碱；②由上述