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1、原发性肝癌治疗的新进展20102021唐奇基础医学院病理学与病理生理学系原发性肝癌(下简称：肝癌)是世界范围内常见的恶性肿瘤据世界卫生组织数据显示，全球每年新增约63万例，死亡人数约60万人，确诊的肝癌患者大多在一年内死广⑴瓷我国是世界上肝癌高发地区Z—⑶，所发住的肝癌约占全世界所有病例的55%,江苏省南通地区的启东市是我国肝癌高发区〔％】。目前对于肝癌的治疗，最有效的是肝癌早期手术，等到患者发现有症状时，肝癌已进入中晚期,常累及多个肝叶,出现侵犯门静脉和转移现象&可，此时传统的治疗方法，包括全身化疗、放疗、核素治疗，中药治疗，即便是异体肝移植，治疗效果都不尽如人意，寻找安全且更
2、有效的治疗方法成为肝癌治疗研究领域关注的热点[67.9,10]O近年來，抗体靶向治疗肿瘤显示出良好的抗肿瘤效來，由于抗体髙度特界靶向识别并结合抗原，单克隆抗体既可被当作一种治疗药物，也可被用作传递药物的载体[⑴。利用单抗将药物导向肿瘤细胞是一种理想的途径，为肿瘤治疗提供了新的手段112'1310.1：市的单抗中绝大部分是通过基因工程抗体技术，从鼠单抗演变來的人鼠嵌合抗体l14-16,o因抗体Fab片段由重链Fd段和完整的轻链组成，是完整抗体分子的三分0—，属于小分子抗体，具穿透力强，半衰期短的优势，所以人鼠嵌合Fab适用于人体疾病的靶向治疗W丽。最理想的治疗靶点是只针对肿瘤细胞,
3、靶向药物杀死肿瘤细胞的同时乂不影响正常细胞的生长，而且在体内不会引起蓄积屮离〔他佝。口前国内外研究报道显示，以血管为靶向治疗肿瘤具特异、高效、安全的特点，H.无钊-对血管的耐约性，其中以血管内皮生长因7(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和血管内皮牛长因子受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)家族的三个亚型(VEGFR1、VEGFR2,VEGFR3)为靶向治疗肿瘤是一个重要冃标1131201o特别是VEGFR2在机体的生理和病理状态下对血管生成起重要作用[21>22]；在内皮细胞的
4、增殖、迁移、分化，小管腔形成，增进血管通透性和维持血管的完整性中，VEGF信号通路中的VEGFR2可能起到更为重要的作川121'23]0有报道师纠在人类多种疾病中，包括肿瘤和老年性黄斑追化症，可出现VEGF和VEGFR2的上调，也有不少报道【“列用抗体阻断血管生成的通路，可以抑制肿瘤生长和转移，所以VEGF或其受体可以作为抗血管牛成的理想靶点〔旳，VEGF/VEGFR通路被认为是调节血管生成和抗肿瘤的最重要的通路之一[26>271oVEGFR2作为一种细胞膜表面的跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞及肿瘤新生血管上高表达,而且在肿瘤发牛屮起重耍作用0‘28]。近年來，VEGFR2在人类肿瘤小
5、的表达研究FI益增多，VEGFR2高表达现象己在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、直肠癌、乳腺癌，膀胱癌和肾癌等多种实体刖瘤组织中被发现，和肿瘤的生长、侵袭、转移等恶性行为关系密切，甚至直接影响到患者的预后〔妙辺。所以VEGFR2成为靶向治疗肿瘤的理想靶点[24l28]o早在19世纪90年代，VEGFR2基因在人脐内皮静脉细胞中被分离出【佝，其结构用逆转录脱氧核糖核酸(complementarydeoxyribonucleicacid,cDNA)克隆技术鉴定[17,18]oKDR基因全长编码包括1356个氨基酸，由一个胞外结构域(含7个免疫球蛋口样结构域)，一个跨膜结构域和一个胞质内酪氨
6、酸激酶结构域组成【1&绚，经原位杂交技术证实位于人染色体4q31.2-q32[21]o与其cDNA同源的鼠类Flk-1,位于鼠染色体5号,其中85%的氨基酸序列与人类KDR相同[佝。VEGFR2作为含激酶插入区的受体,与VEGF-A.VEGF-C,VEGF-D和VEGF-E的结合都具有高亲和力⑶丝如。缺失突变分析证实邸创，VEGFR2胞外段是VEGFR2与其配体VEGF相结合的部位，7个免疫球蛋白样结构域屮的第2,3区是与VEGF高亲和的主要部位，笫4区可能与VEGF结合更密切，而笫5,6区则和游离状态的配体有关。值得注意的是，VEGFR2蛋白分子量大小和功能与其所处状态有关，有
7、研究【呦表明在细胞水平上，最先岀现的是150kDa的未成熟型VEGFR2,然后迅速糖基化为200kDa的中间型，之后继续糖基化到230kDa的成熟型VEGFR2,只有成熟型的VEGFR2才能被磷酸化激活后，能与VEGF起作用。VEGF与激活的VEGFR2结合后，致使VEGFR2上的SH2竣基末端区域与磷脂酶Cy结合，接曹磷脂陆CY活化蛋白激陆C(PKC),尤其活化了PKCR,从而激发Raf-MEK-MAPkinase信号通路，结果使得血管內皮细胞的DNA合成，细胞得以增殖⑶】。另
