器官移植中的基因治疗

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1、基因治疗是解决器官移植排斥一个很冇潜力的方案，而且冇着独特的优点。器官移植是把一个个体的组织或器官切取下来移植给另一个个体，这就为我们提供了一个在体外使用转基因载体改造供体器官或组织的时机。这样就可以在局部表达免疫移植抑制分子，让受者免于全身使用免疫抑制剂，I心n有望达到抗原特界性耐受的状态。现就有关内容综述如下。1对免疫因索的调节LIT细胞反应体系同种异体免疫反应是一种T细胞依赖的过程。涉及自然杀伤细胞、B细胞、巨噬细胞、细胞因了和趋化因子。T细胞识别抗原提呈细胞（APC）表面的主要组织相容性复合物（MHC）沟槽内的抗原肽，这被称为第一信号的传导，但是T细胞的完全激活只有第一信号是不

2、够的。第二信号（也称共刺激信号）同时也由APC通过T细胞表面的一些特殊受体捉供给T细胞,这些受体是CD28、CD152、CD154等,他们在APC±相应的配体为CD80、CD86、CD40o我们通过使用CTLA4的融合蛋口和.或CD154的单克隆抗体成功的使移植物长吋间被受体接受[1]O1.2主要组织相容性复合物（MHC）尽管异体MHC是异体免疫反应的主要目标，研究表明通过DNA介导的MHCI类分了和II类分了的基因转染，可以使鼠的心脏移植物长期存活，使用包含供者MHCI类抗原cDNA的脂质体转染受者的肝细胞，在预致敏大鼠动物模型小成功的避免了血细胞凝集反应并使移植物长期存活[2]。这

3、些研究提示，可以通过将供者MHC提供给受者骨髓细胞这种基因治疗，达到诱导移植耐受的FI的。通过复制缺陷型腺病毒载体让CT-LA4-Ig在冷藏的鼠肝模型屮局部表达的效应，能使受者得到抗原特异性的无反丿应性，并使移植物长期存活[3]o对CD154的基因转染还没有太多的研究。1.3细胞因了人量的研究表明细胞因了在移植物被接受和产生移植耐受屮具有重要作用。来自Thl的细胞因子（比如:白细胞介索2Y■干扰索）可以通过迟发超敏反应、细胞毒性T细胞（CTL）以及巨噬细胞的激活来增强移植物的排斥。然而Th2来源的细胞因子（如:白细胞介素-4,白细胞介素・10）可以通过下调免疫反应來避免排斥反应。使用免

4、疫抑制分子进行基因治疗,如白细胞介素就被用各种不同的载体（单纯的DNA质粒、逆转录病毒等）进行基因治疗，11在鼠和兔的心脏移植中明显地延长了移植物的存活时间[4]o实验证HJ]TGF-P可以延氏鼠的心脏和肝脏移植物的存活[5],但TGF-B可导致移梢物纤维化，所以它在慢性排斥屮也扮演了重要的如色。1.4趋化因子趋化因了是一类分泌型蛋白质，它们在炎症中产生，被白细胞调节，并被淋巴细胞所补充。研究显示，趋化因子在移植排斥反应中扮演着重耍的角色。vMIP-II和MCI48编码于人类疱疹病毒8和触染性软疣病毒上，它们対CC和CXC这些趋化因子的多种受体有描抗作用。通过质粒介导转染这些趋化因子的

5、拮抗物可以显著延长鼠心脏移植物屮血管或非血管部分的存活[6]o这些以趋化因了功能为hl标的基因治疗开辟了一条减少同种免疫反应的新思路。1.5Fas.Fas-L系统要降低同种免疫反应，还需要下调效应阶段的激活，这些都通过抑制T细胞和激活的T细胞得到实施。T细胞表面表达CTLA4可以使APC传给T细胞-个抑制信号，Fas.Fas-L系统在诱导淋巴细胞调广中有重要的作用，而且可以中止免疫反应。使用脂质体介导的pFasL转染鼠移植肝脏屮可以显著延长移植物的存活时间。1.6CD4+T细胞研究中发现CD4+T细胞的一些亚群冇抑制排斥反应的作用□这些细胞可以减少抗CD4+细胞单抗的使用，并使受者产生

6、抗原特性耐受。近年来在小鼠心脏移植中使川抗CD4+T细胞的抗体和川腺病毒转染供者MHC-I抗原的骨髓细胞的研究中发现这样的方法町以使小鼠产牛很好的抗原特异性耐受表明通过使用基因治疗改造骨髓细胞可以诱导那些具有抑制排斥反应的调节性T细胞，这是一个基因治疗中乂一•个有潜力的途径。1.7次级淋巴组织近年來研究发现次级淋巴纽织在同种免疫屮有着重要的角色，鼠心脏移植物被没有次级淋巴组织的受者所接受，这提示了同种免疫在没有次级淋巴纽织的受体不能被启动，必须要次级淋巴组织参与方可激活。提示次级淋巴组织可能是我们进行基因治疗的靶点。树突状细胞(DCs)是一种高度专职的抗原提呈细胞(APCs),它在T细

7、胞激活和中心、外周免疫耐受中扮演着至关重要的角色，最近一些研究也证明使用编码CT-LA4Ig的腺病毒载体处理DCs可以获得抗原特界性的T细胞低反应性。2对非免疫因素的调节2.1缺血■再灌注损伤缺血■再灌注损伤是早期非免疫因素导致移植物丢失的重要原因。它导致活性氧的产生,从而损伤内皮细胞，引起移栢物细胞死亡或者通过细胞因子、粘附分子、白细胞聚集导致移植物发生急性和慢性排斥。阻断这些因素也是棊因治疗的热点，在发生缺血-再灌注损伤前,通过基因转染线粒