无菌药品的最终处理

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1、无菌药品的最终处理陈荣2012-01-191内容2问题法规密封完整性测试颗粒/可见异物和其他缺陷检查半成品的灯检、贴签和包装问题3本章主要讨论以下问题：对密封完整性的要求密封完整性检查使用的方法无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点法规要求4法规要求5无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括染色浴法以及高压电检漏测试（可导电液体）等。每一种产品都

2、应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而成的混合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面的缺点都应加以考虑。密封完整性测试6【背景介绍】无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除密封系统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导致产品的质量问题，应对传输

3、装置的运行状态进行监控。任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查。密封完整性测试7【技术要求】对密封完整性的要求药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下内容。（1）模拟生产过程的挑战性验证密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性验证。（2）在最苛刻条件下完整性的证据密封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在确定完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间灭菌后，容器/胶塞系统依

4、然保持密封完整性。（3）多腔室密封系统要求如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。密封完整性测试8【技术要求】（4）试验的灵敏度无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。（5）应确认产品有效期内的密封完整性。（6）抽真空状态下密封产品的真空度检查对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品的真空度。如选取有效期内0,6,12和24个月的产品进行测试，并将测试的真空度进行测试分析。具体测试的时间点

5、和数量可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。密封完整性测试9【实施指导】A.密封完整性检查的概述最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计——密封组件生产——密封完成——密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如：微生物浸入试验法验证密封完整性饱和盐水法验证密封完整性亚甲基蓝溶液验证密封完整性密封完整性测试10【实施指导】A.密封完整性

6、检查的概述为防止微生物和外界空气的进入，已经灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品：安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液）在高压电下检漏测试（适用电导率>5µS/cm的溶液）全自动灯检仪密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调查引起裂缝是系统性的还是偶发性的。预防方法如下：密封完整性测试11【实施指导】检查在生产过程中的输送途径、排列，确保容器间不过度排挤。保持一定的速度，使容器间的相互作用达到最小的程度。

7、容器在机器轨道上要尽可能避免挤压边缘，以防止成为容器的压力点。B.密封完整性的风险控制（1）造成密封完整性问题的潜在风险因素主要有以下四个方面。密封系统设计缺陷。容器或密封组件存在质量偏差。密封工艺过程偏差。密封完整性验证方法不严谨。密封完整性测试12【实施指导】（2）质量风险控制方法密封系统的设计应严谨。尽量采用国际通行密封构件标准。宜制定铝盖扭力矩测试标准，并制定抽样监测计划。密封系统的完整性应通过验证。密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时要重新验证。C.密封完整性的验证（1）微生物侵

8、入试验法验证密封完整性往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（大于105个/ml）的运动性密封完整性测试13【实施指导】菌液中，如大肠埃希菌（Escherichiacoli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）或黏质沙雷菌（Serratiama