临床药理学--第11章遗传药理学与临床合理用药

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1、教案首页课程名称临床药理学年级2004专业、层次本科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）人班学时2授课题目（章，节）第11章遗传药理学与临床合理用药基本教材或主要参考书1•临床药理学（第3版）徐叔云主编2.基础少临床药理学姚明辉主编3.遗传药理学周宏珈主编第二—次课授课时间：200742教案完成时间：2007319教学F1的打要求：1、掌握遗传药理学的研究内容2、掌握药物应川出现个体差与群体差异的原因3、药物反应和代谢的种族差界大体内容打吋间安排，教学方法：1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响5分钟2、药物代谢酶多态性15分钟3、药物

2、转运体基因多态及对药物转运的彫响10分钟4、药物受体基因多态及对药物效应的影响10分钟5、特殊遗传药理学性疾病与异常15分钟6、药物反应和代谢的种族差异15分钟7、总结10分钟教研室审阅意见:（教研室主任签名）年刀日（教案续页）辅助于段和时间分配5分钟讲解单基因变界的定义及类型基本内容第一节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响遗传是药物在人体内的处置(disposition)过程和产生效应的决定因素，是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常可由单基因变异和多基因变异引起。一、单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异(mon

3、ogenicvariance)o遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损，使药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致，即由于这一酶的特异性基因的等位基因发牛了变化而引起基因产物酚的缺失或变界。(二)单基因性状遗传的基本类型1.常染色体显性性状醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等2.常染色体隐性性状乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等3.X性联隐性性状G6PD缺陷、毗哆醇反应性贫血、血管加压索耐受症。4.线粒体性状氨基糖昔类诱发性耳聋。二、多基因变异多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的累积效应决定的

4、一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产牛影响。因此只要不是单棊因变异，就包含遗传和环境两种因素。在这种情况下，遗传因索易于测定，并被称为遗传率。遗传率的数值是通过对单卵双化子和双卵双生子的比较研究得岀的。基本内容三、产生药物代谢酶变异的原因个体Z间药物代谢醜的差异主要由遗传因索和环境因索引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异，从而导致代谢功能改变。而环境因索不改变酶的结构，只是调节代谢酶的活性。遗传因索和坏境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：

5、表型和基因型许多药物代谢陆具有遗传性变界，英中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座上具有多个等位基因引起，并山此导致药物和机体的和互反应出现多种表型。这多个等位茶因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发牛率低于1%,则称为罕见性状，由自发性突变引起。辅助手段和时间分配15分钟讲解药物代谢酶的种类及其对药物代谢的影响基木内容第二节药物代谢酶多态性一、药物氧化代谢酶基因多态性药物代谢酶-细胞色素P450酶系细胞色素P450酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的陆，存在于细胞内质网膜上，因它于

6、一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学薄物）的主要醜系。在人体屮已鉴别出至少12种CYP酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P4501,2和3系，即CYP1,CYP2和CYP3系。P450酶系山3部分组成：血红素蛋白（P450）,黄素蛋白（NADPH・细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。P450系统组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的P45

7、0酶;的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数7如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后）一大写字母,如CYP2D；每一亚族中的单个P450酶（individual）则;在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6o在此基础上，Daly等捉议将编码CYP2D6的所有等位基因（包括野住型和突变型）表示:CYP2D6之后以隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体如CYP2D6*6Ao药物代谢陆在人群中广泛存在着遗传多态性现象，遗传多态性（Geneticpolymorphism）是指一个或多个等位基因发生突变而

8、产生遗传变界，在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型