遗传药理学与临床合理用药

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1、遗传药理学与临床合理用药（Pharmacogenetics）引言据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。1008070605040302010987654321药物血浆

2、半衰期（小时）同卵双生异卵双生双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较双香豆素安替比林双香豆素安替比林一、遗传药理学(pharmacogenetics)1.含义研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。2.发展2.发展很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。1962年，Kalow发表了《药物遗

3、传学》专著。近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。3.研究内容(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理(3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异(4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径4.研究方法(1)人群调查研究(2)双生子研究(3)家谱研究(4)细胞学研究(5)分子水平研究个体数目代谢比值或药理效应代谢比值或药理效应个体数目分布频率曲线图

4、单基因遗传变异多基因遗传变异二、遗传变异的基因控制有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异都是由单基因遗传变异所引起。单基因遗传变异多基因遗传变异一个等位基因发生变异多个非等位基因发生变异遵循分离律和自由组合律不遵循有显、隐性之分无显、隐性之分家族性强,同胞发生率高25~50%有家族性,同胞发生率1~10%不易受环境因素影响易受环境因素影响不连续多峰曲线正态分布三、遗传因素对药物代谢影响1.异喹胍氧化代谢多态性2.S-美芬妥英代谢多态性3.乙酰化代谢多态性4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性5.过氧化氢酶多态性1.异喹胍氧化代谢多

5、态性异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。EM（extensivemetabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6PM（poormetabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉人1%，白种人5~10%。由CYP2D6控制代谢的药物有：β受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔）抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律）降压药（异喹胍、胍生）止咳平喘药（可待因、右美沙芬）三环类抗抑郁药（阿米

6、替林、丙咪嗪）抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌2.S-美芬妥因代谢多态性S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。3.乙酰化代谢多态性异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶

7、2（NAT2乙酰化代谢成乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙酰化能力呈二态性分布。快乙酰化：NAT2多，t1/245~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄慢乙酰化：NAT2少，t1/22.0~4.5h，rr，30%经肾原形排泄267人口服异烟肼9.7mg/kg后6小时的血药浓度呈二态分布经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普卡因胺、柳氮磺吡啶等。慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。乙酰化多态性与临床意义异烟肼的临床应用乙酰化表型与自发性疾病异烟肼的临床

8、应用每日用药1次，快=慢每周用药1~2次，快＜慢外周神经炎，慢23%，快3%异烟肼肝炎，快发生率高（86%）与利福平联用，增强肝毒性联合用药与对氨水杨酸联用，减少肝损害与苯妥英钠