遗传药理学与临床合理用药课件

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1、临床药理学临床药理学第5版第十章遗传药理学与临床合理用药312345目录遗传药理学概述药物代谢酶的基因多态性药物转运体基因多态性遗传药理学和临床合理用药4药物受体的基因多态性这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。为什么“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见？药物在部分人中安全性问题5现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。为什么许多病人口服异烟肼发生外周神经炎？为什么发生对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）？是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强

2、并延长的缘故。药物在部分人中安全性问题6恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006有效率（%）80706050403020100药物在部分人中有效性问题7年龄老年，儿童，新生儿性别体重/身高合并症病程决定药物反应的因素器官功能肝脏,肾脏,心脏基

3、因型遗传环境因素食物/吸烟/合并用药药物反应8遗传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性)，指导个体化药物治疗。第1节遗传药理学概述9遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶，药物靶点，受体，转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。第1节遗传药理学概述101957年Mostusky首先提出不同个体，对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理

4、学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。遗传药理学的发展史11近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。细胞色素P450酶的分离纯化，其基因多态性的深入研究。单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。12遗传药理学的目的和任务遗传药理学的任务是阐明遗传在机体对药物或外源性物质反应（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用，特别是着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制。13遗传药理学的研究内容阐明遗传因素在药物

5、代谢和反应差异中的作用及其机制阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物）查找药物新基因阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因14遗传药理学的研究内容阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义。对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究。阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用。阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制。15建立遗传-环境-个人多变量综合影响的个体化用药预测。数学模型，实现对药物作用的定量评估。证实个体化治疗手段相对于常规治疗手段的优越性，并为临床医生提供先进

6、的个体化治疗技术。阐明基因多态性（或其他生物标志物）对新药开发中药物安全性和有效性的作用，实时引导新药开发的药物临床试验方案。16遗传药理学的研究方法双生子法系谱研究群体研究组织与细胞水平研究分子生物学研究17第2节药物代谢酶的基因多态性18药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）最常见的遗传变异基因突变发生频率超过1%A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶染色体基因碱基DNA分子CAGCGCAACT5’3’第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性----占人类遗传变异的90%细胞细胞核19...CCATTGAC...

7、...CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子20基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安

8、替匹林保泰松遗传在药物代谢中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,200021遗传变异在药物作用