临床药理学第十一章

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1、遗传药理学与临床合理用药遗传学基础知识回顾表型(基因型(genotype)表型(phenotype)和基因型基因型表型：表型：个体已形成的性状基因型：基因型：形成这种性质有关的遗传结构遗传多态性(遗传多态性(geneticpolymorphism)以人类的ABO血型为例A型、B型、AB型、O型基因频率：指群体中某一基因的数量，用百分比表示基因频率遗传方式类型单基因遗传常染色体显性遗传⑴药效异常：香豆素耐受性、胰岛素耐受性、乳糖不耐受症。⑵代谢酶异常：醛脱氢酶常染色体隐性遗传⑴药效异常：乙醇敏感性

2、增高、纤维性囊肿病、雌激素耐受症。⑵代谢酶异常：乙酰化多态性、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性性连锁遗传G6PD缺乏、毗多醇反应性贫血、血管加压素耐受性多基因遗传遗传受多对基因控制，这些基因之间没有显性和隐性之分，只有有效和无效的区别。有效基因作用都很微弱，但有累加效应，即有效基因越多，则表现的性状强度越大。同时这种遗传还受环境因素影响，因此，也叫多因子遗传。多基因遗传主要与群体(种族)遗传表现有关。线粒体遗传线粒体携带的遗传基因(mtDNA)母系遗传:如氨基糖昔类诱发耳聋第1节药物代谢

3、酶遗传变异及其对药物节代谢的影响一、药物氧化代谢酶基因多态性*药物氧化代谢酶基因多态性药物代谢转移酶NAT2基因多态性基因多态性*二、药物代谢转移酶基因多态性乙醇（酒精）三、乙醇（酒精）脱氢酶和乙醛脱氢酶葡萄糖——四、葡萄糖一6—磷酸脱氢酶缺陷药物氧化代谢酶系肝微粒体细胞色素P450酶系（cytochrome酶系（肝微粒体细胞色素酶系P450,CYP）——肝药酶,）肝药酶许多肝药酶具有遗传多态性CYP1A2CYP2C9CYP2C19人群中分为强、弱代谢表型CYP2D6CYP3ACYP2D6多态性

4、***以异座弧(DB)为探针来划分CYP2D6DB4-OH-DBDB^化代谢存在PM和EM两种类型DB轻化代谢缺陷(PM)发生率存在明显的种族差异白种人：5〜10%东方人：1%非洲黑人〜2%中国人EM的代谢能力比白种人弱CYP2D6多态性***与DB轻化代谢多态性有关的药物1.抗心律失常药:普罗帕酮、恩卡尼、美西律等2.卩受体阻断药:美托洛尔、普奈洛尔等3.三环类抗抑郁药:阿米替林、米安色林、丙咪嗪等4.抗高血压药……CYP2C19多态性***以S■美芬妥英(S・MP)为探针来划分CYP2C19

5、S-MP4-OH-S-MPS-MP^化代谢存在PM和EM两种类型S・MP疑化代谢缺陷(PM)发生率存在明显的种族差异白种人：3〜5%东方人：15〜20%黑人：4〜6%>1.有性别差异：EM纯合子酶活性女性高于男性。CYP2C19多态性***与S・MP疑化代谢多态性有关的药物1.地四泮2.奥美拉卩坐3.氯月瓜4药物代谢转移酶*药物代谢转移酶N・乙酰化转移酶（NAT）乙酰化转移酶（乙酰化转移酶）NAT基因有基因有NATKNAT2和假基因和假基因NATP。基因有、和假基因。NAT2存在多态性位点，NA

6、T1无，即NAT1编码的酶为单存在多态性位点，存在多态性位点无编码的酶为单态分布，酶活性的多态性源于NAT2基因多态性。基因多态性。态分布，而NAT酶活性的多态性源于酶活性的多态性源于基因多态性NAT2野生型等位基因为野生型等位基因为NAT2Mo野生型等位基因为。突变等位基因有NAT2*5A〜J、*6A〜E、*7A、B、...突变等位基因有〜、〜、、、*17、*18、*19等。、、等不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰等位基因构成不同的表型而有快、不同的等位基因构成不同的表型而

7、有快化代谢者之分。化代谢者之分。N■乙酰快代谢者(RM)/强代谢者(EM)慢代谢者(SM)/弱代谢者(PM)化代谢多态性1.快乙酰化者的发生率有明显的种族差异快乙酰化者的发生率有明显的种族差异东方人：70-80%西方人：30-50%爱斯基摩人：>95%2.代谢药物：异烟阱、咖啡因、氨苯飒、月井苯哒嗪、代谢药物：代谢药物氨力农、苯乙月井、硝西泮、磺胺卩密呢、磺胺卩比呢等3•快、慢乙酰化者的疗效和不良反应不同快例如：例如：异烟阱同样剂量的药物慢乙酰化者敏感，痰菌消失快，不易出现耐异烟阱菌株，快

8、乙酰化者则可能无效；快乙酰化者易发牛肝损害（因产牛大量代谢物乙酰月井），慢乙酰化者易发牛外周神经炎（异烟阱蒂积造成）。柳氮磺胺毗噪：柳氮磺胺毗卩定：慢乙酰化者易岀现溶血反应。三、乙醇（酒精）脱氢酶和乙醛脱氢酶乙醇（酒精）葡萄糖・6■磷酸脱氢酶（G・6PD缺乏）磷酸脱氢酶（缺乏）葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏1.G-6-PD的生理功能G-6-PD活性正常时，可以生成足够的NADPH,从而保证了红细胞中GSH的含量。GSH可预防各种蛋白质氧化，特别是保护细胞膜。2.G-6-PD缺乏的临床表现平时无症状，在吃蚕