《临床抗生素学》肖永红-喹诺酮P71

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1、《临床抗生素学》肖永红“奎诺酮P71一、唾诺酮类药物（一）慨述唾诺酮类是纯化学合成的抗菌药。新开发的药物在母核4■卩奎诺酮的1,6,7,8位引入不同的基团，得到各种卩奎诺酮类药；在C1位引入环丙基等使抗菌作用提高，在C6位引入氟后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，组织浓度增高，tl/2延长，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性,C7位引入哌嗪环，明显增强了抗铜绿假单胞菌的作用，C8位引入氟或氯，口服吸收增强，体内抗菌活性增强，既保持了抗革兰阴性杆菌的作用，而但抗革兰阳性菌作用加强，对厌氧菌、支原体、衣原体有一定的作用；根据传统的分类方法，唾诺酮类药物按其研究的先后、化学

2、结构、抗菌作用以及药物在体内的过程，大致分为三代：第一代唾诺酮：自1962年至1969年开发品种，主要冇蔡噪酸、毗咯酸；该类药物抗菌谱窄，抗菌活性差，仅对大肠埃希菌等部分革兰阴性菌有效，用于敏感细菌引起的尿路感染。由于此类药物口服吸收差，不良反应较多，目前较少应用于临床；第二代唾诺酮：自1969年至1979年开发，通过结构改造，特别是7位取代基改变，抗菌谱扩大，生物利用度提高，主要品种有毗哌酸、西诺沙星；该类药物对革兰阴性菌包括比分铜绿假单胞菌具有抗菌活性，临床应用主要用于尿路感染和肠道感染，不良反应较蔡噪酸有所减少；第三代唾诺酮：1980年以后开发的品种，此类药物均为

3、6—氟一7—哌嗪一4—卩奎诺酮衍生物，以结构中含有氟原子为特征，称为氟唾诺酮类，由于分子有亲水性的哌嗪环与疏水性的氟原子，使其易透过细胞外膜，增加了抗菌谱，大大提高了抗菌活性，口服制剂生物利用度提高，吸收后在体内组织体液中广泛分布；主要品种有诺氟沙星（氟哌酸）、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等；20世纪90年代卩奎诺酮类药物研究发展迅速，许多国家上市了新嚨诺酮类药物，如洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等；由于传统的分类方法不能代表许多新氟唾诺酮类的特性，根据AndrioleV1997年在Toronto召开的ICAAC会议上提

4、岀，经Schellhore整理的Andriole一Schellhore的新分类方法见表2-5-1；新分类的特点是将原来的第一、第二代合称为一代，将比较早期开发的氟唾诺酮类药物总称为第二代，第三代则在第二代基础上乂增加了抗革兰阳性球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性；此种分类方法更符合卩奎诺酮类药物的现状，也方便临床的应用；嗪诺酮类抗菌药物的综合分类方法（二）抗菌活性唾诺酮类药物的作用机制主要是拮抗细菌的拓扑异构酶II（DNA旋转酶）；拓扑异构酶II存在4个亚基（2个A亚基，2个B亚基），可使细菌细胞中的DNA链超螺旋构象改变，利于DNA复制转录，嗓诺酮

5、类药物可阻断细菌DNA旋转酶功能，阻止DNA复制而产生快速杀菌作用；（三）细菌耐药性最常见和最重要的唾诺酮类药物的耐药机理是DNA旋转酶的基因突变，尤其是gyrA基因突变；DNA旋转酶由gyrA和gyrB分别编码的A、B亚基构成；A亚基是多数嗓诺酮类药物作用的靶位；另一耐药机制为主动转出泵系统，主动外排基因过度表达，产生细胞膜上的依赖于ATP酶的药物外排泵，将药物排出，使细菌内药物浓度降低；细菌细胞膜通透性的改变，也可减少药物进入细菌细胞内；嗪诺酮类药物不同品种之间有很高程度的交叉耐药性;