外泌体—药物靶向治疗利器

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1、CApoptosomes外泌体一药物靶向治疗利器1.外泌体简介外泌体（exosomes）是一种机体内大多数细胞分泌的微小囊泡，直径约为30"150nm,具脂质双层膜，其形成机制非常简单，简而言之：“内吞-融合-外排”，如图所示，毫无违和感（图la）。从1980年首次发现外泌体至今，已有30多年的历史，最初被认为是细胞的“垃圾”，是细胞排泄废物的一种方式；2013年，科学家们发现细胞囊泡运输的调节机制,获得当年诺贝尔生理学或医学奖，开启了外泌体研究的新时代，此外，外泌体和微囊泡（图lb）、凋亡小体（图lc）明显不同，有鲜明

2、的特点和潜在价值，时至今日，己逐步成为科研热点（图2）。aExosomesExosomalpathwayCholesterolrichAncRNAbMicrovesiclesMkroveskles■100-1,000nmlJUfCO'UnKJrCCIIApoptosomes50-5,000nm图21.外泌体作为药物载体的优势对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标

3、。随着药物研发进入靶向时代，越来越多的靶向药物成功上市，其屮药物载体的设计研发愈发重要。外泌体，作为天然的胞间信息载体，以其相对较小的分子结构，天然分子转运特性及良好的生物相容性，在药物载体领域存在巨大应用潜力。较Z现有的药物载体（如人工制造的脂质体），外泌体有其显著的优越性：（1）不同來源外泌体表面分子不一，对受体细胞有选择性，治疗上更有利；（2）相对脂质体对亲水性物质较低的包装效率，外泌体显著提高包装效率；（3）特殊细胞［如未成熟的DC细胞或充间质干细胞］中的外泌冰，由于特殊的表面分子，可避免与抗体、凝血因子等产生作

4、用，避免体内产生免疫反应。尽管近年来在siRNA胞内递送方面取得较大进展，但针对特定组织或细胞类型靶向递送,同时避免非特异性递送，特别是对肝脏仍然具有挑战性；其二，siRNA或递送载体的免疫原性也是一个主要障碍。而天然存在的RWV载体，如外泌体，可能会提供一个尚未开发的有效传递策略来源。有研究表明，经过人工设计的外泌体可以通过小鼠的血脑屏障发挥作用（图3）oaAdministrationLoadingofexosomesHarvestbonemarrowHemopoieticprogenitors,osteocytes,

5、othercellsImmaturedendriticcellsoCargoExosomepurificationStimulationwithinterleukinsoTarget!ngpeptideExpressionoftargetingligandexpressingplasmid图33.外泌体作为药物载体上的应用外泌体携带和传递重要的信号分子，形成了一种全新的细胞间信息传递系统，影响细胞的生理状态并与多种疾病的发生与进程密切相关，外泌体可装载的药物类型包括小分子化学药物、蛋白质和肽、核酸药物等（图4）。对于外泌

6、体作为药物载体的选择遵循两大基本原则：1、保持内含药物在体内环境中的活性；2、在不引发机体对药物载体产生免疫反应的情况下释放内含物。目前己有多篇文献报道外泌体在药物载体上的应用（表1）：Table1ExosomesappliedasdrugcarrierExosomessource^CargotypzRecipientcells^References^VariouscarKertellaCurcuminpMicroglia^(3RImmaturedendriticcellspsiRNA"NeuroneMesenchyma

7、lstemcells^PaditaxekAdenocarcinomacella仲Monocytes^DoxorubicinsMalignanttumorcells^[5?Immaturedendriticcells^Doxorubicin^Breastcancercells^Bcells^Anti-miRNA-155pMacrophagesMalignantgliomacells*5hsiRNA^Primarycorticalneurons^(8PHeLacells^siRNAagainstRADSl^Fibrosarc

8、oma“IlaHEK293cellapCD-UPRT-EGFPplasmidSchwannomascdl^^k^^Wr外泌体作为药物载体上的应用方向（图4）:图4应用案例1：ExtracellularvesiclesaretheTrojanhorsesofviralinfection.细胞夕卜囊泡是病毒感染的特洛伊木