重编程机制的研究

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1、细胞重编程从核移植发展到因子诱导体细胞为多潜能干细胞，技术与方法上可以说是发生了里程碑式的变迁。然而，对细胞重编程机制的理解仍处在一个比较浅的不成型阶段。一方面，以核移植和iPSC为标志的重编程研究在很大程度上一直是个现彖学的研究领域，人们大部分注意力自然是放在这种现象的表现方式上。只有在经验与教训积累到一定程度时，对机制的认识的需要才会逐渐显现。到一定阶段，没有对现象背后的机制的系统理解，就无法进一步深入下去。如果以多利羊为哺乳动物核移植的第一个里程碑，11年后iPSC的出现标志着垂编程的研究进入一个全新的阶段。而同时，

2、因子诱导的重编程为从分子机制上深入理解重编程现彖提供了一个必要的平台。在这个背景下，近两年出现了一些试图整合现有证据，提供具有指导意义的机制框架的努力。从发表在主要杂志上的重编程综述来看，无论是文章数量还是关于机制探讨的篇幅，都有比较人的增加。各家的文章自然是试图利川现有实验证据來对可能的机制模式画图，这可以说是一种“内视”的角度。这里则试图从这些文献的特点及其演变过程出发，看人们探索重编程机制的所经历的思路过程。可以看作是更接近于文献学习性的seminar,而不是试图综合现有的文献内容勾勒出一个mata・analysis

3、。也可说是一种相对的“外观”。关于亜编程的代表性综述文献选择，从iPSC发端Z前关丁•核移植的认识开始，宜到2011年上半年多篇最新文章，大约选了15篇左右，一・些文章具有内在的延续性。综述文章中，关于机制的探讨篇幅和深度各有不同，早期的白然浅一些少一些，越到近期越深一些。首先对各文章中关于重编程理论机制的探讨做一个大致的描述性摘耍，在这个基础上试图总结出一些规律性的东西：现有公认的重编程机制的主要内容，以及关于垂编程机制思考过程的一些特点及其历史演变过程。这两者往往是结合在一起的。所选择的涉及重编程机制的理论性文章，在侧

4、重点，文章结构以及表达方式上多种多样，关于机制的描述层次也各有深浅，这种多样性也恰反映了目前对所谓重编程机制认识的高层不确定性，也就是说尚不存在一个公认的重编程机制的理论模式。换句话说，对机制的认识还停留在寻找合适的高层次理论框架上。IoNuclearreprogrammingandpluripotencyHochedlinger&Jaenisch29June2006NatureInsightFteview这是发表在2006年鼠iPSC出现前夕的一篇关于当时的以种重编程方法：核移植、细胞融合、细胞提取物、培养条件诱导垂编程

5、的经典综述，某种意义上说提示了因子诱导亜编程的出现。而且，比较明确地把细胞虫编稈打干细胞多能性结介在一起考虑。该文梳理了上述四种经典“细胞核重编程”的现状后，认为垂编程的演技仍然停留在“功能水平”，“现彖水平”上，急需在细胞水平、分子水平和牛物化学水平解构車编程的机制和过程。强调尙要确认表观遗传在重编程中的作川机制，提出了细胞融合重编程中是否染色体被重编程为多潜能的问题，细胞提取物重编程中Oct4的作用，培养条件重编程研究中PGCs-0ct4；imprintingerase的问题。在“Molecularmediatorso

6、freprogrammingandpluripotency”标题F，对重编程的可能机制作了一些推断。讨论了ESC多能基因和条件在重编程中的口J能作用：signaltransducertranscriptionalfactors在重编程中的町能作用。通过Oct4,Nanog和Sox2在体细胞核移植囊胚中有不完全激活而在胚胎干、EG或EC来源克隆囊胚中有止常表达的现彖，提示这些多能因了在重编程中可能具有重要的作用。关于下一步的研究方向，该文提出：关键多能因子网络的很多下游基因同时也是PcG的靶子，这一点提示染色质conform

7、ation与上述因子相关。Ai因子相关的conformation具有“双极域”特性nhibitoryhistoneH3lysine27methylationmarksandactivatinghistoneH3lysine4mechylationmarkso这些双极域在分化细胞中丢失，提示其在维持ESC发冇可塑性的作用。在分化细胞中，OCT4,SOX2和NANOG有可能与PcG蛋白合作，一方面沉默多潜能状态的发育调控因素，同时‘recruit表观遗传正一面调控因子,激活分化相关转录过程。一旦搞清楚ESC的多能性和自我更新转

8、录调控网络的分子机制,就有对能通过影响这个转录网络的关键步骤来匝编程一种细胞类型为另一种细胞类型。Lookingahead：有无可能不通过暴露细胞核到卵环境来重编程体细胞？能否找出重编程的基因和通路？因子诱导的体细胞de-differentiation的例子，如外源性激活OCT4导致成年鼠询提细胞扩增并