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《PXR受体调控的CYP3A诱导及其在药物代谢中的重要意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2006,41(1):1-6#1##综述#PXR受体调控的CYP3A诱导及其在药物代谢中的重要意义*王宇光,王升启,高月(军事医学科学院放射医学研究所,北京100850)关键词:孕烷X受体;细胞色素P4503A;药物相互作用;药物代谢中图分类号:R968.1文献标识码:A文章编号:0513-4870(2006)01-0001-06TheinductionofCYP3AregulatedbypregnaneXreceptoranditssignificanceindrugmetabolism*WANGYu-guang,W
2、ANGSheng-q,iGAOYue(InstituteofRadiationMedicine,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)Keywords:pregnaneXreceptor;CYP3A;drug-druginteraction;drugmetabolism机体每日都要接触大量外源性化合物(xenob-i1CYP3A与PXRotics),包括环境、饮食、药物中的各种成分,其中亲1.1CYP3A脂性化合物如果不能被及时代谢为极性化合物,就细胞色素P450作为最重要的I相药物代谢酶会在肝脏蓄积并影
3、响机体正常生理功能,产生毒性系统,参与一系列亲脂性化合物的代谢,包括重要的甚至致癌。细胞色素P450(CYPS)属于血红素蛋白内源性物质、药物、致癌物及环境污染物的代谢转基因超家族,编码一系列代谢酶系统,参与各类不同化,阻止这些有害化合物在体内蓄积,起到解毒和保结构亲脂性化合物的生物转化,增强代谢物水溶性,护肝脏的作用。人CYP3A基因定位于7号染色体,利于排出体外,从而降低外源物对机体靶器官的毒占肝脏中P450酶总含量的30%,其最显著的特征性效应。在CYP超家族中,CYP3A亚型与药物代谢是底物非常广泛,临床上50%~60%的药物通过此密切相关。药物对CYP3A的诱导
4、表达可加速合用亚酶代谢而排出体外;并且在肝和肠组织中高表达。药物的代谢,导致药物间的相互作用(drug-drugCYP3A亚家族成员包括CYP3A4,5,7,43(人);[1]interaction),因此阐明CYP3A基因诱导表达的机制3A1,3A2,3A23(大鼠);3A11(小鼠);3A6(兔)。有助于研发出更安全有效的药物。近年来一系列研药物联合应用时,一种药物诱导CYP3A的活性会影究发现,孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)作响其他药物的代谢特征,故由CYP3A诱导效应所致为关键的转录调控因子参与CYP3A基因诱导表达,的药物相互作用会降低
5、药物疗效甚至无效。因此,从而在分子水平上阐明了PXR减少外源性物质在联合用药时须考虑到基于CYP3A可能产生的药物体内蓄积的原因,同时也揭示了一种药物相互作用相互作用及其对药效的影响。模式的分子机制。从配体激活的核受体转录因子延1.2PXR伸到药物代谢酶系统,目前该领域已受到药物研发PXR属于核受体超家族(NRS)中的NR1I亚家和药物安全性评价的广泛关注。族,最初是基于与其他核受体序列的同源性得以鉴[2]定。1997年,Kliewer等对华盛顿大学表达序列标签(EST)数据库检索后发现,小鼠肝脏文库的一收稿日期:2005-03-17.*通讯作者Tel/Fax:86-10
6、-66931312,个克隆与一系列核受体的配体结合域(LBD)具有同E-mai:lgaoyue@nic.bm.iac.cn源性,据此克隆出编码小鼠PXR蛋白的全长cDNA,#2#药学学报ActaPharmaceuticaSinica2006,41(1):1-6-/-此受体能被一系列天然或合成的孕烷所激活,故将1。在体实验证据,pxr基因敲除小鼠(pxr)给予其命名为孕烷X受体。随后,相继克隆出大鼠、猴CYP3A诱导剂PCN或Dex后,cyp3amRNA的基础[4]等哺乳动物的PXR受体。3个独立的实验室几乎转录水平没有增加。以上结果表明PXR在同时克隆了人PXR受体,命名
7、为孕烷激活受体CYP3A的转录活化中起核心作用。(PAR)或甾体激素及外源物受体(SXR)。PXR的DNA结合域(DBD)在种属间同源性较高,而配体结表1CYP3A启动子区与PXR结合的应答元件类[3]合域(LBD)的同源性较低,这可能与种属间PXR型及序列配基差异有关。与其他核受体相比,PXR的LBD三种属靶基因应答元件序列维结构较为独特,两股B折叠负责将伸直的螺旋插小鼠cyp3a11??入一个弹性环中从而形成球状配体结合腔,此腔具大鼠cyp3a1DR3AGTTCAtgaAGTTCAER6TTAACTcaaaggAGGTCA
