急性早幼粒细胞白血病研究进展

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1、念牲早幼燧佃胞白血病科究进展急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)作为急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)1!1的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%,其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。APL曾经是口血病中最凶险、最易致死的亚型之一。白80年代以来，我国医学工作者从中药屮筛选出的碑剂治疗APL是一项世界性的突破，目前已得到全世界的认同，极人地改善了以前APL治疗中的高死亡率问题，是我国医学界对世界人类的一大贡献，也是传统的中医中药对人类的一

2、大贡献。近十余年，山于全反式维甲酸和三氧化二神的发现和应用，采用双诱导治疗能够使APL的初期诱导缓解率达到90%以上，并大大减少了因出血而导致的死广。在药物双诱导治疗之后，给予短程化疗，然后结合以维甲酸、三氧化二砂为主的药物进行维持治疗，可以使APL病人在2年左右的时间即可以结朿治疗，同时病人的临床治愈率可高达90%以上。不需要进行骨髓移植就可达到临床治愈的目的。一、分子生物学发病机制尽管人多数APL患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。目前，在APL患者中已发现5种RA

3、Ra基因的重排类型,它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(ll;17)(q23;q21)>t(5;17)(q35;q21)、t(lI;17)(ql3;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5-RARa融合基因。其中,t(15;17)约占APL的98%,易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体a基因(RARa)发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARa和RARa・PML融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARa融合基因表达，仅70〜80%的患者同时表达RARa-PMLL融

4、合基因，说明PML-RARa融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同，PML-RARa转录木有bciT、bcr2和bcr3三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型(L型)，但bcr2又被称为变异型(V型),后者则被称为短型(S型)。PML-RARa融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型RARa蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARa靶基因转录因子抑制物。变异型t(ll;17)APL患者，约占APL的0.8%,是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARa基因融合，产牛•的PLZF-RA

5、Ra融合蛋口的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出対ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复英对ATRA的敏感性。剩余的APL患者中，则见于RARa与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。二、临床特征APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外,还具冇一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻鲍、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶冇血栓引起的突然

6、失明和血僭栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髄外浸润者少见。APL患者的外周血白细胞数常为(3.0〜15.0)X109/L,人多低于5.0x109/L而外周血白细胞数>10xl09/L称为高白细胞症，治疗风险人，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为(50.0〜100.0)xl09/Lo骨髓增生程度常在活跃以上，界常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3烈一包括粗颗粒型APL(M3)和变界性细颗粒羽APL(M3v)两型，其中粗颗粒烈APL(M3)型约

7、占APL的75%oAPL患者具有独特而稳定的抗原表达特点一CD33表达强阳性,CD13和CD117表达阳性,HLA-DR和CD34偶表达阳性,CD7、CDlla、CDllb>CD14和CD18表达阴性。三、诊断对APL诊断较为重要实验室检杳指标主要有以下4个：1.骨髓细胞学检杳骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多，占非红系30%以上。如果有((15;17)或者PML-RARa,佇髓屮早幼粒细胞可以少于30%；2.白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR和CD34常为阴性,常有CD2和CD9的共表达,即CD1

8、3(+)、CD33什)、CD2/CD9(+)、CD34—/+、HLA・DR(・)