急性早幼粒细胞白血病.pdf

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2、/html/血液科/急性早幼粒细胞白血病.html疾病名：急性早幼粒细胞白血病英文名：acutepromyelocyticleukemia缩写：APL别名：急性前髓细胞性白血病；急性早幼粒细胞性白血病ICD号：C92.4分类：血液科概述：急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。APL除具有一般的AML的临床表现外，还具有下列特征：①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；②常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现DIC；③90%的患者出现特异性染

3、色体t(15；17)(q22；q21)改变；④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时，约有10%～20%患者死于时期出血；⑤维Ａ酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；⑥持续缓解时间较长。以往APL的治疗效果很差，预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。流行病学：急性早幼粒细胞白血病在临床上并不少见，病人常较年青，年龄中位数30～38岁，10岁以下者罕见，据我国完全统计，M3的发病率高于西方国家的10

4、%左右，占同期AML的18.7%，有的地区如东北油田，M3的发病率在AML中可能高达20%～30%，甚至更高，国外资料显示，欧洲、中南美洲的拉丁裔民族发病率较高，APL约占成人原发性AML的10%～15%，不过也可存在年龄和种族的差异。病因：原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后CDDCDDCDDCDD较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。发病机制：APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维Ａ酸受体(RARα)融

5、合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色file:///C

6、/html/血液科/急性早幼粒细胞白血病.html（第1／13页）[2008-4-287:49:32]file:///C

7、/html/血液科/急性早幼粒细胞白血病.html体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t(15；17)易位见于绝大多数APL患者，维Ａ酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维Ａ酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂2l区带，

8、其功能是核激素受体。维Ａ酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PMLoncogenicdomain)的结构(又称核小体，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑点状，数目15～20个。PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML

9、相互易位，即发生t(15；17)(q22；q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟；②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少；③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR＝核受体共抑制物，HDAC＝组蛋白去乙酰化酶)结合。在生理剂量的维Ａ酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RA

10、Rα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙CDDCDDCDDCDD酰化。组蛋白乙酰化