具有生物活性物质的分子设计

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1、具有生物活性物质的分子设计（药物分子设计）课程内容1、绪论2、先导化合物的产生3、生物活性相关的理论基础4、生物等排关系5、先导化合物的优化策略6、定量构效关系7、受体结构未知的设计（间接设计）8、受体结构已知的设计（直接设计）9、量子药理学的分子设计10、组合化学和高通量筛选11*、另外可能还要加一些有关分子设计部分的内容：MoleculeModeling注意：许多材料，包括幻灯以及素材等都可能会引用网上下载的内容。并且可能不会注明出处，在此向原著作者表示感谢和歉意！第一章绪论一、本课程特点：介绍知识创制与仿制的最大的区别在于新药发现体系。农药：涉

2、及到有机化学、计算机化学、分子生物学、生物化学、结构化学等。二、创制新农药的意义农药与人类生活密切相关、环境要求。今后农药发展的方向：绿色农药、对环境友好的农药、与环境相容的农药。同时农药本身的抗性问题也使得我们对新农药的创制比较关注。三、二十一世纪新农药的特点1、与环境相容性好——毒性、残留2、活性高（70年代150g/亩，现在10g甚至几克）。3、安全性好：药本身、生产过程4、市场潜力大——面积大和经济作物5、难度大、耗资大四、新农药开发过程随即合成筛选类同合成天然活性物质模型生物合理设计先导（母体）产生N次先导化合物二次先导化合物一次先导化合物

3、先导优化最佳候选物1先导展开先导展开先导优化先导优化最佳候选物2最佳候选物n应用开发安全性评价商品化品种新农药研究开发程序link此图引自陈万义等《新农药研究与开发》五、计算机辅助的药物分子设计目的：让计算机代替人脑进行重复、复杂的计算。要弄清受授体的关系：锁钥关系。定量构效关系（QSAR）：2D-QSAR：logP=Aπ+bσ+·······+C结构参数：疏水性、电性、立体性3D-QSAR：CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis原理：药物分子与受体之间可逆性的相互作用主要是通过非共价键作用力如范德华力、静电、氢

4、键等。作用于同一受体的一系列药物分子它们与受体之间的相互作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体的三维结构的情况下，研究药物分子周围的这三种作用力，把它们与药物分子的生物活性定量的联系起来，既可以推测受体的特性，又可以建立模型指导化合物的设计，并定量推测新化合物分子间的药效强度。DrugDiscoveryTrendsinDrugDiscoveryAnimalscreeningassays(pre‘70)TargetIDandcompoundoptimization(’70)Medicinal,PeptideChemistry,Molecular

5、Biol.RationalDrugDiscovery(‘80s)ComputationalChemistry,StructuralBiologyTrendsinDrugDiscoveryScreening(particularlyHTS;‘80s-’90s)AnimalmodelsCombinations(today)HTS,rational,theoretical,animalmodels…DevelopmentConsiderationsClinicalTrialsAnimalModelsMarketSegmentsPatientComplian

6、ceIssuesCombinationTherapiesProtectionStepsinDrugDiscoveryTargetidentification/validationHit(pre-lead)identificationLeadoptimizationPre-clinicaldevelopmentClinicalcandidateClinicaltrialsTargetidentification/validationIsthetargetcriticallyinvolvedindiseaseIsthetargetcriticallyin

7、volvedinnormalbiologyCanthetargetbeeffectivelystudiedIsthetargetamenabletoHTSDoesmanipulationleadtodesiredeffectHit(pre-lead)identificationIsiteffectiveatreasonableconcentrationsDoesitpossessdesirablechemicalpropertiesIsitrelevantforleadoptimizationCanitbeprotectedLeadoptimizat

8、ionSusceptibilitytodegradationRoutsofmetabolismSolubil