干扰素的不同亚型与临床应用

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1、干扰素的不同亚型与临床应用侯云德北京病毒基因工程国家觅点实验室干扰素是一类重要的细胞素，它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节等多种生物学活性。经1()多年临床应川研究表明，它是一种重要的抗病毒、抗肿瘤治疗药物。「I前，有40多个国家使川干扰素制剂，治疗人约3()多种疾病。一、干扰素的型别迄今所知，人、小鼠、牛、马等哺乳动物的干扰素均有a、卩、丫三个型别。其中a型中乂有许多亚型，可分为两大家族。人干扰素第I类家族(HuIFN-al)相当于早期Nagata等和Gocddcl等所记载

2、的，有15〜20个基因成员，其中大部分是编码功能蛋白，彼此在核昔酸水平上有大约90%的同源性；而人干扰素的第II类a家族(HuIFN-all)有5-6个成员，后者与al家族有50%的同源性，其中大部分是伪基因，除IFN-w外不能表达功能性蛋白:人的卩型干扰索(HuIFN■卩)和丫型干扰索(HuIFN-y)公认的只有一个亚型。人的a、卩干扰索基因位于第9对染色体的短臂上，而人丫干扰索基因位于第12对染色体的长臂上。关于人a干扰素不同亚型的标记，过去文献上比较混乱，大致可以归纳如表1。表1人(X干扰

3、素不同亚型的标记重组T•扰素自然T扰素Goeddel等Nagnta等Rubinstein等Hobbs等Aalal(a)Ba2a2blCa4,4b卩1b2Da5卩2b3Ea6卩3clFa7yic2Ga8丫2c3H(palO丫3di1ally4d2Jal3丫5Kal4N表2人a干扰素不同标记的亚型序列的关系Goeddel分类Nagala分类=a6=a5-a2-alC=LJ1-J2B=B2=(palO〜a7=a8表3al和a2型干扰素的等位基因亚型等位基因氨棊酸序列114158IFN-allaVaiL

4、eulbAlaLeulcAlaVal23341FN・a22aLysHis2bArgHis2cArgArg在重组干扰素中，根据核甘酸和氨基酸序列的比较，人a干扰素不同标记亚型之间的关系，如表2所示。以上研究得较为深入，临床上应用较为广泛的a2和al型干扰素，一般认为均有3个等位基因，如表3所示。上述IFN-alc型干扰素基因是我国学者黎孟枫等发现的［l］o二、多种a干扰素亚型的牛物学意义和在进化上的关系多数学者认为HuIFN・a和IFN-P家族在二亿五千万年以前是同一祖先。IFN・w与IFN-a慕

5、因在一亿二千万年以前开始分开，而IFN-a分为许多亚型则始于八千五白万年以前，也就是在哺乳类动物形成以前。根据Y型干扰素的晶体结果推测它与（/、卩型干扰索也来源于同一祖先［2］。卩、Y型干扰素只有一个型别，它们与a型干扰素的性质相差很大是不必说，但是，为什么a型干扰素有这么多亚型呢？它们的存在究竞有什么生物学意义。历來有二种并不互相排斥的学说。一种见解认为不同业型是由于进化过程上的突变所引起的，并无特定的生物学意义，例如aIFN-aL相当第20位氨基酸处是终止密码。因此，它是伪棊因，可为由于突变

6、产生的等位基因SMTIII1A所代替而成为有功能性［3］。另一-种见解认为，在进化过程中，山于淘汰选择的结果，每一•亚型在机体内均有其特殊功能，正如机体中有许多种GTP酶（G-蛋白）一样［41o木文认为这二种见解是统一的、进行的过程，就是皋EI突变的过程，同时也是淘汰选择的过程，在进行的过程中，对机体有利则留，则发展；对机体无利则去，则淘汰。目前己有许多证据说明，a型干扰素的不同型别是有其不同的牛物学意义的。1.同一病毒在不同细胞中诱牛的a型干扰素的亚型种类有很大差异，反映了不同细胞T•扰索反应

7、的生理功能。仙台病毒在人口细胞中诱生的干扰素，以al为上，其次为边，并有少量的al4,而同一病毒在类淋巴母细胞中诱生的T扰素，却以血为主，al为次，无«14；从急性髓母细胞性白血病患者提取的白细胞，诱牛的干扰索亚型乂大不相同。主要是a2和al4,比al的转录物高2〜3倍;仙台病毒在人单核细胞屮诱生的干扰素主要是a8（a8）。2.a干扰素的不同亚型在不同细胞培养上表现不同的抗病毒活性。如表4所示。我们的研究结果表明HuIFN・al在MDBK细胞上的抗病毒活性比WISH高20〜30倍左右，而HuIF

8、N-a2a则无差别。1.不同a干扰素亚型对不同病毒的敏感性不同，吴淑华等［6］研究结果表明，HuIFN-al抑制出血热病毒繁殖的能力比IFN-ct2a高14倍，对其他病毒的敏感性也有养别。1.ZoonK等从自然的类淋巴母细胞干扰索中分离出18种a干扰索，比较了它们的诱导IL・1的能力，在单核细胞屮的细胞毒活性，增强NK细胞的活力和I型HLA在HL・60细胞上的表达。结果，不同a干扰素对上述4种活性的差别很大。例如蛋白4可以大量诱牛IL・1,而蛋白14却基本无此活性。2.不同的重组a干扰素对NK细