干扰素不同亚型及应用

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1、干扰素的不同亚型与临床应用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　侯云德　　　　　　　　　　　　　　北京病毒基因工程国家重点实验室　　干扰素是一类重要的细胞素，它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节等多种生物学活性。经10多年临床应用研究表明，它是一种重要的抗病毒、抗肿瘤治疗药物。目前，有40多个国家使用干扰素制剂，治疗大约30多种疾病。一、干扰素的型别　　迄今所知，人、小鼠、牛、马等哺乳动物的干扰素均有α、β、γ三个型别。其中α型中又有许多亚型，可分为两大家族。人干扰素第Ⅰ类家族（HuIFN-αI）相当于早期Nagata等和Goeddel等所记载的，有15～20个基

2、因成员，其中大部分是编码功能蛋白，彼此在核苷酸水平上有大约90%的同源性；而人干扰素的第Ⅱ类α家族（HuIFN-αⅡ）有5-6个成员，后者与αⅠ家族有50%的同源性，其中大部分是伪基因，除IFN-w外不能表达功能性蛋白：人的β型干扰素（HuIFN-β）和γ型干扰素（HuIFN-γ）公认的只有一个亚型。人的α、β干扰素基因位于第9对染色体的短臂上，而人γ干扰素基因位于第12对染色体的长臂上。关于人α干扰素不同亚型的标记，过去文献上比较混乱，大致可以归纳如表1。　　表1人α干扰素不同亚型的标记---------------------------------------------——

3、--　　　　重组干扰素　　　　　　　　　自然干扰素———————————————————————————　Goeddel等　　Nagnta等　　Rubinstein等　　Hobbs等　　　A　　　　　α1　　　　　　　α1　　　　　(a)　　　B　　　　　α2　　　　　　　α2　　　　　b1　　　C　　　　　α4,4b　　　　　β1　　　　　b2　　　D　　　　　α5　　　　　　　β2　　　　　b3　　　E　　　　　α6　　　　　　　β3　　　　　c1　　　F　　　　　α7　　　　　　　γ1　　　　　c2　　　G　　　　　α8　　　　　　　γ2　　　　　c3　　　H　　　　　φα1

4、0　　　　　　γ3　　　　　d1　　　I　　　　　α11　　　　　　　γ4　　　　　d2　　　J　　　　　α13　　　　　　　γ5　　　K　　　　　α14　　　L　　　N—————————————————————————————　　表2人α干扰素不同标记的亚型序列的关系-------------------------------------------　　　　Goeddel分类　　　　Nagala分类———————————————————————　　　　　　K　　　　　　　　=α6　　　　　　G　　　　　　　　=α5　　　　　　A　　　　　　　　≈α2　　　　　　D　　　　　　　

5、　≈α1　　　　　　C≈L　　　　　　=φα10　　　　　　J1≈J2　　　　　　～α7　　　　　　B≈B2　　　　　　=α8---------------------------------------------　　表3α1和α2型干扰素的等位基因----------------------------------------------　　亚型　　　　　　等位基因　　　　氨基酸序列　　　　　　　　　　　　　　　　　　114　158　　IFN-α1　　　　　1a　　　　　　Va1　Leu　　　　　　　　　　　1b　　　　　　Ala　Leu　　　　　　　　　　　1c　　　　　　

6、Ala　Val—————————————————————————　　　　　　　　　　　　　　　　　　　23　34　　IFN-α2　　　　　2a　　　　　　Lys　His　　　　　　　　　　　2b　　　　　　Arg　His　　　　　　　　　　　2c　　　　　　Arg　Arg-----------------------------------------------　　在重组干扰素中，根据核苷酸和氨基酸序列的比较，人α干扰素不同标记亚型之间的关系，如表2所示。以上研究得较为深入，临床上应用较为广泛的α2和α1型干扰素，一般认为均有3个等位基因，如表3所示。上述IFN-α1c型干扰素基

7、因是我国学者黎孟枫等发现的[1]。二、多种α干扰素亚型的生物学意义和在进化上的关系　　多数学者认为HuIFN-α和IFN-β家族在二亿五千万年以前是同一祖先。IFN-w与IFN-α基因在一亿二千万年以前开始分开，而IFN-α分为许多亚型则始于八千五百万年以前，也就是在哺乳类动物形成以前。根据γ型干扰素的晶体结果推测它与α、β型干扰素也来源于同一祖先[2]。　　β、γ型干扰素只有一个型别，它们与α型干扰素的性质相差很大是不必说，但是，为什么α型干扰素有这么多亚型呢？它们