纳米颗粒的修饰及其在医药领域的应用

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1、文章编号：（2004）06-0144-09纳米颗粒的修饰及其在医药领域的应用高萍，张向荣，徐晖，王绍宁，姬雅菊，郑俊民，陈大为（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）摘要：目的综述纳米颗粒的修饰及其应用。方法根据纳米颗粒靶向机理的不同进行分类总结，概述聚合物纳米颗粒修饰的研究进展；对纳米技术在临床诊断和监测、治疗、药物制剂等领域的应用进行综述。结果与结论纳米颗粒的修饰可改善其长循环和靶向作用；U询纳米颗粒在医药领域获得广泛应用。关键词：药剂学；修饰；综述；纳米颗粒；应用中图分类号：R94文献标识码：A在生物保药领域，纳米颗粒的研究上要集屮于药物的控制释放和靶向，以

2、达到增强药效、降低毒性和改变药物的体内过程等目的。纳米颗粒药物传递系统作为抗肿瘤药物载体用于化疗，以及在蛋H、多肽类药物和疫苗传递等方血具有广泛的应用前景。而特姝修饰的纳米颗粒己成为近期研究的重要方1何，如长循环和主动靶向纳米颗粒。1聚合物纳米颗粒的修饰尽管纳米颗粒的修饰可能增加药物的包封和释放，促进颗粒摄取，提高颗粒与生物表面相互作用的敏感性，改善衣面黏附性并赋予纳米颗粒pH、热或磁场响应性质等⑴2],但修饰的最主要H的是改变纳米颗粒经静注给药后的体内过程，使其具有长循环性或靶向性，以增强药效和降低不良反应⑵。1.1纳米颗粒的体内过程纳米颗粒在人体内会被识別为外源物

3、质而通过网状内皮系统（RES）的高吞噬性单核吞噬细胞系统（MPS,包括吞噬病原异物的单核细胞及衍生的巨噬细胞群）摄取0。静脉注射后，首先血浆小的多种成分（血浆蛋口、脂蛋口、免疫蛋口、补体C蛋白等）会吸附于纳米颗粒表而使其易于被吞噬细胞识别，即调理过程（opsoinzation）,然后颗粒被MPS吞噬并迅速从血液循环中被淸除⑶。由于单核吞噬细胞主要分布于肝（肝巨噬细胞、Kupffer细胞）、观、肺、淋巴结，少量分布于骨髓，静注给药的纳米颗粒将主要集屮于上述器官，尤其是肝、脾和骨髓中。临床屮利用这一机体自身的免疫防御性反应可实现对MPS器官的靶向作用（被动靶向）。但对于非

4、MPS器官而言，由于普通的纳米颗粒血液循环时间极短，往往到达靶器官之前即被MPS摄取，如何躲避MPS的识别和避免随后的结合、吞噬作用，成为近年来纳米颗粒研究的热点，长循环（或隐形）纳米颗粒和主收稿日期：2004-08-26作者简介：高萍（1979・），女（汉族），山东淄博人,在读博士；徐晖（1972・），男（汉族），辽宁法库人,副教授,博士，主要从事缓释制剂和药丿U功能聚合物的研究，Tel:（024）23843711-3661,E-mail:xuhuimail@2lcn.com。动靶向纳米颗粒的研制应运而生。1.2长循环纳米颗粒研究人员曾尝试过多种避免纳米颗粒在体内被

5、MPS快速清除的方法，如提前给予“致哑”剂量的胶体微粒饱和MPS,再给予载药纳米颗粒。也冇研究使用MPS抑制剂，如硫酸葡聚糖、卬基棕植I酸、氯化锂等。但这两种方法均易导致MPS自身的损伤，抑制宿主的免疫机能，还会增加机体对疾病的敏感性。人们从红细胞能在血液中循环110〜120d而不被免疫系统的Li噬细胞吞噬受到启发，发现粒子的表面性质（表面电荷、亲水亲油性及衣面抗原等）和整体性质（粒径、形状及变形性等）对其被血浆中特异性IgG及C3b片段吸附或包裹的数量有影响，进而决定其体内过程。因此，比较理想的解决途径通过表面修饰调整微粒的表面性质。1.2.1表面修饰的基本原则研究

6、表明，影响纳米颗粒体内循环时间的因素包括免疫生理调节、纳米颗粒的特性（如亲水亲油性、表面电荷和粒径等）、纳米颗粒的空I'可特性（如纳米颗粒表而修饰长链的柔韧性、长度和链间距离等）及化学结构等。一般地，纳米颗粒表而亲脂性越人则其对调理蛋白的结介能力越强，吞噬细胞的吞噬作用也就越强。所以在长循环纳米颗粒的研究过程中，亲水性高分子材料的表面修饰是经常被采用的方法。有关表而电荷的被广泛认同的看法是，相对于表而荷正电或中性，表而荷负电的纳米颗粒在体内更易被清除。而与表而为解离性的粒子相比，中性表而对补体系统的激活能力更弱，更适于延长微粒的体内循环时间。一旦进入含冇蛋白的介质中，

7、颗粒大小会明显改变，因此颗粒应足够小，至少能避免毛细血管床的滤过作用。颗粒的大小（曲率）不仅与靶向性密切相关，同时也会影响其衣面修饰的程度。首先，颗粒的曲率与修饰链的活动性和变形性有关。其次，颗粒的人小会影响修饰链的表面密度和吸附层的厚度。如小的颗粒单位面积吸附的聚介物分了少，因而链的活动性较强而吸附层厚度薄。在相同粒径时，修饰链的表面密度与其亲脂部分的人小有关。表血修饰可以改变纳米颗粒的空间特性，修饰链的亲水亲汕性、柔韧性、长度和链间距离都会影响机体对纳米颗粒的识别。亲水性的聚合物修饰链的柔韧性使纳米颗粒的空间结构时刻发生变化，从而使免疫系统难以对