急性B淋巴细胞白血病人源化小鼠的T淋巴细胞免疫治疗研究

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1、急性B淋巴细胞白血病人源化小鼠的T淋巴细胞免疫治疗研究Tcelltherapyinhumanizedmicewithhumanimmunityandautologousacutelymphoblasticleukemia作者姓名：金春卉专业名称：内科学研究方向：白血病基础与临床指导教师：李薇教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：2018年11月30日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席杜玉君教授吉林大学第一医院委员李岩教授路易斯维尔大学委员鲍永利教授东北师范大学委员王晨辉教授华中科技大学委员张惠茅教授吉林大学第一

2、医院本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容夕卜，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果：对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确：本人完全意识到本声明的

3、法律结果由本人承担，式圬明。学位论文作者签名：曰期加貧年／：月＆日丨前言急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是淋巴细胞系前体细胞的克隆性增殖性疾病。ALL以儿童及青少年患者发病率较高，成人发病率相对较低。目前的治疗手段包括联合化疗、异基因造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT）和分子靶向药物等。不同年龄组患者预后存在差异。部分患者耐药及复发后二次缓解比例较低，研究者们在不断探索新的治疗方法。嵌合抗原受体T细胞（chimericantige

4、nreceptorTcell,CART）是由自体T细胞经慢病毒或逆转录病毒转录嵌合抗原受体基因，使T细胞表面抗原决定簇特异性的识别肿瘤表面抗原，从而达到T细胞靶向免疫治疗的效果。抗CD19CART细胞治疗作为过继免疫治疗已逐渐应用于临床，并在临床试验中取得显著疗效，但临床试验治疗中也会出现一系列不良反应，如细胞因子释放综合征（cytokinesreleasesyndrome，CRS）、B细胞缺乏、中枢神经毒性和白细胞减低等。严重的CRS和神经系统症状将威胁患者生命，同时这些不良反应的确切机制尚未阐明。糖皮质激素类药物、细胞因子拮抗剂及单克隆抗体在抗CRS

5、等不良反应的同时是否干扰CART细胞治疗仍不明确。尽管该疗法使复发难治的B细胞急性淋巴细胞白血病（Blymphocyteacutelymphoblasticleukemia,B-ALL）患者的缓解率明显提高，但抗CD19CART细胞治疗后仍有部分患者出现耐药和短期内复发。骨髓中的微小残余病（minimalresidualdisease,MRD）被认为是患者预后不良的独立危险因素。其他的复发原因还包括CD19阴性白血病细胞相关的免疫逃逸。如何进一步减少白血病的复发、清除白血病残存病灶仍是研究热点。目前临床应用前评价CART细胞功能、抗肿瘤活性的研究仍以体外

6、实验和移植人类肿瘤细胞系的免疫缺陷小鼠为主，尚缺乏良好的动物实验模型。为了解决上述问题，我们建立了一种新的、能够模拟患者患病及治疗情况的动物模型。我们应用人类胚胎肝脏CD34阳性细胞及人类胚胎胸腺组织，建立具有模拟人类体内免疫环境的人源化小鼠；应用MLL-AF9融合基因转染人类胚胎肝脏CD34阳性细胞构建急性B淋巴细胞白血病，从而形成了既有正常免疫细胞I又存在同基因白血病细胞的人源化小鼠模型。同时我们也可从人源化小鼠体内分离得到与白血病细胞同基因的T细胞，制备CART细胞并治疗白血病人源化小鼠。本研究希望应用这种小鼠模型模拟临床患者患病、应用抗CD19C

7、ART细胞治疗的过程，评价疗效及不良反应。为CART细胞治疗提供新的、更贴近临床患者疾病及治疗过程的研究模型。应用我们的研究可能进一步探索干预患者治疗过程中各种不良反应的方法。另外我们的研究也希望探索减少白血病残存的方法，通过应用白血病细胞趋化因子受体4（chemokinereceptor4,CXCR4）拮抗剂，使骨髓微环境中白血病细胞迁移到外周组织，加强T细胞杀伤白血病细胞，为免疫细胞清除残存白血病细胞提供新的思路。我们的研究应用价值在于，不仅为临床前CART细胞治疗的疗效及不良反应提供动物模型，也能帮助临床找寻进一步清除白血病细胞残存的方法。II中文

8、摘要急性B淋巴细胞白血病人源化小鼠的T淋巴细胞免疫治疗研究背景及目的：ALL是淋