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1、·601·中国临床药理学与治疗学◎专论◎中国药理学会主办CN34-1206R,ISSN1009-2501E-mail:ccpt96@21cn.com2008Jun;13(6):601-609CYP2C9基因多态性及其功能意义研究进展李智,王果,周宏灏中南大学临床药理研究所,长沙410078,湖南摘要细胞色素氧化酶P4502C9(CYP2C9)是人广泛、性质最清楚的亚家族。CYP2C9是CYP2C类肝脏中一种重要药物代谢酶系统,代谢约10%亚家族中的一种同功酶,主要分布在肝脏组织,约临床上常用药物,特别是包括一些治疗指数较窄占肝微粒体CYP酶总
2、量的20%。大约10%的临的药物。CYP2C9基因具有高度多态性,在基因编床常用药物经由CYP2C9氧化代谢,其中包括甲码区和非编码存在许多单碱基突变。到目前为苯磺丁脲、S-华法林、苯妥因、格列甲嗪、格列苯止,新发现并已被命名的有CYP2C9＊7～＊30。脲、托拉噻咪、络沙坦、厄贝沙坦和许多非甾体类本综述从基因结构-功能关系、突变等位基因在体抗炎药物(如:布洛芬、氯诺昔康、双氯芬酸和萘普[1]内和体外的功能意义以及突变等位基因在人群和生等药物)。CYP2C9基因具有遗传多态性,导种族间的分布频率等方面总结了目前已知的突变致CYP2C9酶活性存
3、在差异,这是药物代谢种族等位基因最新研究进展。与个体差异的原因之一。具有功能意义的基因突关键词CYP2C9;基因多态性;突变等位基因;功变导致CYP2C9酶活性降低,可使CYP2C9酶底物能药物疗效下降或产生更多不良反应。近年来,研究发现越来越多的单碱基突变,迄今为止已发现[2]中图分类号:R96930个等位基因。这些新的等位基因在人群中文献标识码:A的分布频率及功能意义,已受到越来越多的关注。文章编号:1009-2501(2008)06-0601-09本文主要对CYP2C9基因多态性及其功能意义研究进展进行介绍。细胞色素氧化酶P450(CY
4、P)是人类肝脏中1人类CYP2C9基因一种重要药物代谢酶系统,能代谢多种内源性底物、药物和外源性化合物,主要包括三种超家族:1.1CYP2C9启动子区域CYP2C9基因位于染24CYP1、CYP2和CYP3。其中CYP2C是目前研究最色体10q上(Genebank:李智,医学博士,现任中南大学临床药理研究所遗传分析室主任、中南大学药物个体化药物治疗基因检测中心主任。1993年以来从事药理学的科研和教学工作,参加9项国家自然科学基金重点和面上项目。发表SCI论文4篇,合作发表论文8篇。作为主要技术负责人主持过“个体化药物治疗基因诊2007-10
5、-16收稿2008-01-29修回断芯片和试剂盒系列产品的研发”项目国家自然科学基金(30000211);ChinaMedicalBoard01-755(长沙市、湖南省重大专项科学基金资助)李智,男,博士,讲师,主要从事遗传药理和临床药理学研究。的研发;作为项目主要技术负责人获得Tel:0731-4805380E-mail:lizhi489@163.com2006长沙市科技局重大中试项目资助。主要从事高血压、肿周宏灏,通讯作者,男,教授,博导,院士,主要从事遗瘤等重大疾病的药物基因组学研究和个体化药物治疗的理传药理和临床药理学研究。Tel:0
6、731-4805379E-mail:hhzhou2003@163.com论研究与应用。ChinJClinPharmacolTher2008Jun;13(6)·602·L16877-L16883),全长约55kb,含有8个内含子,1.2编码区基因多态性越来越多的证据显示9个外显子(mRNA长1.47kb),编码490个氨基人类CYP2C9基因外显子具有高度多态性,迄今[2]酸残基的蛋白质。在原代培养人肝细胞和肝肿瘤为止已发现了30种SNPs。细胞株上的研究表明,孕烷活化受体(PXR)、构成1.2.1早期发现的基因突变较早发现的突变性雄烷受体(C
7、AR)、维生素D受体、糖皮质激素受等位基因是CYP2C9＊2～＊6。第一种经鉴定证[7]体、肝核因子(如:HNF1、2、3、4等)、CCAAT增强实的常见等位基因突变是CYP2C9＊2,在3号144子结合蛋白(CEBP)、AP-1和HepG2-特异因子外显子发生C430>T的突变,导致产生Arg>144(HPF-1)等核受体和因子可调节CYP2C9基因表Cys氨基酸置换。第二种常见的突变是CYP2C9[8]达。在CYP2C9基因5'端3kb左右区域存在表达＊3,在7号外显子上1075位发生A>C突变,359359调控序列,包括糖皮质激素反应元
8、件和可能的转造成Ile>Leu氨基酸改变。CYP2C9＊4是罕录因子结合位点,例如:HNF4结合位点(-[9]见的错译突变:7号外显子上T1076>C,导致155b
