卫生假说的证据与困惑

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1、卫生假说的证据与困惑英国学者Strachan于1989年首先报道了儿童花粉症的患病率与家庭大小、家中年长同胞的人数呈负相关，并因此提出这样一个假设：幼年早期从年长同胞身上传过来的感染性疾病对于免遭变应性疾病具有保护作用，从而较少发生湿疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘（以下简称哮喘）等变应性疾病。这就是所谓的“卫生假说（HygieneHypothesis）”。变应性疾病的类型、机体暴露的时间、暴露的类型以及机体对暴露因素的遗传易感性构成了卫生假说的理论核心。除常见的病毒、细菌、寄生虫感染外，暴露因素还包括细菌的成

2、分脂多糖、肠道的正常菌群、宠物接触、农场生活环境等非感染因素。这些暴露因素通过刺激天然和适应性免疫产生的免疫调节，能够降低过敏性鼻炎、湿疹、哮喘等变应性疾病的发生风险。卫生假说曾为西方发达国家哮喘患病率明显高于发展中国家提供了较合理的解释，即西方国家公共健康设施改善、卫生环境改进、生活质量提高以及家庭小型化致使感染性疾病发生率降低，变应性疾病随之增高。然而，美国和欧洲近10年来哮喘的患病率较前降低；而既往患病率较低的非洲、拉丁美洲和部分亚洲国家的患病率则有所上升。显然，卫生假说难以诠释当今世界各地哮喘患病

3、率的变化；卫生假说自产生始便受到来自多方面的质疑。一、卫生假说的证据1.流行病学证据：既往有关全球哮喘患病率的流行病学调查表明，国家和地区间的哮喘患病率差异巨大，甚至地理上邻近的地区差异也很显著。就整体人群而言，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。1994年的一份调查结果表明，德国西部变应性疾病特别是哮喘的发病率明显高于东部，而东部感染性疾病的发病率明显高于西部。此外，东部环境污染尤其是空气污染比西部严重。基于东、西部德国人具有相同的遗传背景，提示感染可能具有降低变应性疾病发病的风险。2000年我国儿科

4、哮喘防治协作组对城区儿童哮喘患病率的调查结果显示，城市儿童患病率呈明显上升趋势，重庆、上海人口密度高的城市累计患病率最高，分别为4.63%和4.52%，青海最低，累计患病率0.25%。环境因素对哮喘患病率的影响由此可见一斑。除外国家和地区的差异，性别差异也逐步引起人们的关注。14岁以前男童哮喘的患病率是女童的2倍，随着年龄的增长差异逐步变小，成年哮喘患者中女性多于男性。最近研究结果显示，变应性疾病患病率的性别差异与卫生假说理论相。幼年时期，特别是1～5岁男童的卫生状况通常低于女童，从而有机会暴露于更多的病

5、原微生物，虽然幼年时期反复的感染导致喘息症状频繁发作，但可能由此降低了成年后哮喘发病的风险。2.感染与变应性疾病：卫生假说的提出引发了人们研究环境因素与哮喘发病关联的热情。大量的流行病学调查资料陆续表明，幼年时期入驻托儿所、某些病毒、细菌的感染，内毒素的暴露、农场生活环境等因素的综合影响能降低罹患花粉症、哮喘等变应性疾病的风险；相反，“卫生”的生活环境则可能增加此类疾病的发病风险。研究结果表明，感染病原体的类型、部位及机体遗传易感性决定感染的发生与发展。感染通过刺激机体免疫系统降低变应性疾病包括哮喘的发生

6、风险，从而具有“保护作用”。更为重要的是，不同时间阶段发生的感染对免疫系统的影响明显不同，已知幼年时期微生物感染激发的免疫刺激是建立并维持成人期免疫系统功能正常的重要影响因素。临床资料亦证实胎儿时期或者出生后1年内暴露于某些病原微生物或其代谢产物产生的保护作用最强。与呼吸系统相比，消化系统微生物的感染在卫生假说理论中可能占据更为重要的作用，发生于肠道的感染更能为变应性疾病提供保护作用。年幼阶段肠道固有菌群刺激机体免疫系统的发育，使得胎儿时期以Th2极化为特征的免疫反应转为Th1型反应，从而减少变态反应性疾

7、病的发生率。3.卫生假说的免疫学机制：（1）Th1/Th2失衡学说：最早提出有关卫生假说的免疫学机制是Th1/Th2失衡学说。胎儿在生命早期免疫系统尚不成熟时，呈现出Th2优势的特征，这就增加了接触变应原后发展为变态反应的风险。婴幼儿时期细菌内毒索、结核杆菌和病毒感染引发的自然免疫诱导产生IFN-γ、IL-12、TNF-β等Th1型细胞因子，促使初始T细胞向Th1细胞分化，下调涉及IgE产生的Th2型反应，从而减少发展为变应性疾病的风险。因此，伴随着公共卫生条件的改善，环境中微生物的刺激水平降低，不能激发

8、显著的Th1型反应与Th2型反应相抗衡，故而增加了变应性疾病的易感趋势。（2）免疫调节：机体免疫耐受机制的缺陷是哮喘发病的可能原因，调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性是诱导产生气道免疫耐受的重要因素。特别是来自胃肠道的感染刺激机体的免疫系统，促使Treg的分化和增殖、诱导机体的免疫耐受，进而使机体对变应原的反应性降低，同时有利于维持肠道内环境的稳定。而“卫生”的环境使得外界病原体刺激减少，引起Treg抑制功能的低下可能是变