(4)转座(transoposition)到活性染色质区而激活

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1、（4）转座（transoposition）到活性染色质区而激活如：Burkitt’sLymphomat（8；14）（q24；q32），75%～85%患者。8号染色体上的myc基因易位至14号染色体长臂上IgH基因旁，在B细胞该区是活性转录区，导致myc基因过度表达。（5）启动子插入一个细胞原癌基因附近一旦被插入一个强有力的启动子即被激活。鸟类白细胞增生病毒（ALV）例如：1日龄鸡产生B细胞淋巴瘤ALV没有癌基因只有一个强有力的启动子，当ALV前病毒（provirus）一旦整合到细胞的癌基因旁，即可诱导细胞癌基因的表达。1981年Hayward等证明：整合ALVc-myc旁表达高于正常细胞30

2、-100倍1982年Blain研究证明：转化克隆鼠细胞的c-mos基因NIH3T3细胞不转化转化c-mos基因NIH3T3细胞转化+LTR（病毒长末端重复序列）LTR癌基因2、肿瘤抑制基因（TumorSuppressionGene-TSG）存在于正常细胞中能够抑制细胞恶性转化，对细胞的增殖起负性调节作用的基因，其失活使正常细胞增殖失控，进而转化形成肿瘤细胞。其作用恰好与癌基因相反，失活的TSG（突变、丧失功能）常发现于人类肿瘤样本中。这些基因编码抑制细胞增殖的蛋白,形成肿瘤细胞。TSG：在正常情况下对细胞的繁殖具有负调节作用，抑制癌基因。Sager于1990年指出，在癌的发生过程中，需要基

3、因改变，即癌基因的激活和抑癌基因的失活或丢失，二者在细胞繁殖的调控中起着正负信号的调节作用。现有抑癌基因20多种。抑癌基因的发现和深入研究乃是癌分子遗传学的一重大突破，很大程度上回答了癌发生这个长期难以解答的问题。1）TSG的发现及其研究途径（TSG存在的证据）肿瘤的发生不仅仅涉及显性癌基因激活，而且还涉及其它隐性基因的功能丧失，这其它基因就是抑癌基因。①细胞融合实验Harris（1971年）和Klein等20年前实验鼠正常细胞×肿瘤细胞丧失成瘤性鼠杂种细胞（表型正常）继续培养形成肿瘤鼠出现逆分化（肿瘤表型）肿瘤的抑制与正常染色体存在着相关性，正常染色体上有抑制肿瘤效应的遗传物质——TSG。

4、逆向发生肿瘤现象可能是杂种细胞中携带抑癌基因丢失。②Stolet和Shimizu微细胞转移实验微细胞（含单个染色体）转移肿瘤细胞肿瘤生长抑制。证明抑制基因存在于单个染色体上，并将TSG在染色体上定位。例如：肿瘤细胞转移染色体肿瘤生长抑制视网膜母C瘤13+Wilms11+神经母细胞瘤17+③家族性癌的研究A。视网膜母细胞瘤RbGene是最早发现的TSG，证据来自于对视网膜母细胞瘤的研究。遗传型散发型B、Wilms瘤在Wilms瘤患者中发现11p13-，WT1Gene定位于11p13区域，认为WT1为TSG。WT110个外显子，50kb，传录本3kb，编码46～49Ａa的蛋白质。Ｃ、家族性腺瘤样

5、息肉家族性腺瘤样息肉（familialadenomatouspolyposis－ＦＡＰ）ＦＡＰＧene定位于５p２１，即ＡＰＣ基因，转录本８.4kb,编码2844Aa的蛋白质，其突变引起家族性腺瘤样息肉癌.APC基因被认为是TSG。④杂合性丢失杂合性丢失（Lossofheterozygosity,LOH）应用于检测、鉴定TSG。LOH：杂合时某一等位基因片段丢失。LOH：杂合时某一等位基因片段丢失视网膜母细胞瘤的遗传分析前三种情况（1、2和3），肿瘤组织中正常等位基因丢失（A），这称为杂合性丢失。细胞有丝分裂发生重组选择遗传标记跨基因（TSG），遗传标记与侯选TSG相邻，遗传标记的缺失就意味

6、着TSG丢失，在肿瘤细胞中LOH提示TSG的存在，在染色体某一区域LOH频率高，可能为TSG的侯选位点。LOH的方法坚定了p53Gene，位于17p12、；APCGene位于5q21等。LOHMI（Microsatelliteinstability）NTNTLOHMI2）TSG的功能细胞粘附分子，APC、DCC---TSGC周期调控，RB、p53-----TSG参与细胞周期复杂调控，即作为一种负性调节因子（negativeregulation）。其中RB基因和P53基因在细胞周期调控进展中起重要作用，它们的产物在肿瘤细胞中经常同时失活。RBGene产物的功能RBGene↓转录mRNA↓翻译1

7、10kD(pRb核蛋白)↓调控细胞增殖RB广泛表达，编码110Kda核蛋白pRB。对控制细胞增殖起重要作用。RbGeneRbGene突变Cyclin（CDK，CKI）磷酸化pRb蛋白pRb蛋白（激活）去磷酸化（失活）pRb降解病毒蛋白EIA/SV40TE2FMDM2Gene扩增，Gene产物抑制pRb调节G1期癌基因变化DNA损伤S期C增殖P53失控Apoptosis复制终止C过度增殖直至修复癌变磷酸化A正常