胰岛素对血管损伤作用研究进展-王旭开

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1、二十年研究与思考胰岛素对血管损伤作用研究进展王旭开wangxuk@163.com------1胰岛素、糖尿病、大血管病变的现状与问题高胰岛素血症致大血管损伤的临床证据高胰岛素对血管损伤的实验室证据总结内容2胰岛素的历程胰岛素调节血糖的基本作用被发现已经历了85年1949发现可以促进细胞摄取葡萄糖1971发现细胞表面有INS受体1985发现INS受体遍布全身各种细胞并克隆成功近20余年的成就主要是发现了INS在细胞内的传导信号途径，以及信号传导受损后细胞代谢和功能的改变，糖毒性、脂毒性、炎症介质对内皮功能和VSMC的性状影响。

2、解释IR和MS相关性疾病的关系和可能的临床干预3遗传性获得性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动肥胖老龄化药物高血糖FFA升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗遗传性的与获得性的影响4基础状态:血糖3.8-6.1mmol/L，分泌1u/1h高血糖时:血糖＞6.1mmol/L，分泌5u/1h正常人胰岛素＝基础24u+餐后15u（30u）≈40u（50u）低血糖时:＜1.67mmol/L，停止分泌内源胰岛素40%--50%在肝脏代谢分解半寿期:内源胰岛素5min静脉注射外源胰岛素20min胰岛素的需求5在体和离

3、体高胰岛素血症的定量INS与INS-C肽的关系INS受体的部位、质量、病变在体临床INS量的估计离体INS量6在体临床胰岛素量的估计“高胰岛素血症”在学术文献中的解释高胰岛素血症是指空腹胰岛素（FINS）大于总体样本均值2S;测定及统计方法胰岛素测定用放射免疫法高胰岛素血症的定义空腹胰岛素≥85pmol／L7离体胰岛素量胰岛素引起剂量依赖性的TDRincorporation(150%ＶＳＭＣ增生超过基线）100nM12Ｈ10–100nM胰岛素可以诱导细胞增殖AmJPhysiolCellPhysiol275:42-49,199

4、88糖尿病的流行病学20年来中国发病率增加3倍;城市上升40%(2008,68ADA,旧金山)全世界3.1亿DM,中国有5000万糖尿病死亡中有75%合并有冠心病9DM与CAD关系的证据IGT与CAG检出CAD独立强相关(2008,57ACC)ADVANCE试验HBA1C水平6.5%的强化降糖组肾病降低但未降低心血管事件,死亡率升高UKPDS研究DM确诊9年内有20%DM发生大血管事件,9%发生微血管病变.10血栓PAI-1纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAG

5、Es遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并发心血管疾病的机制-111SchnellO,etal.Klinikarzt2000;2:29.AGE受体GLUT蛋白基因型发生改变过度增殖基因表达发生改变转录因子PKCAGEs形成氧化应激IP3醇通路高渗MAPK血胰岛素血糖心血管并发症糖尿病并发心血管疾病的机制-212DM与胰岛素供应的关系胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%或外源50%

6、50%70%-100%或150以上40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减出现胰岛素抵抗正常糖代谢LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章13心脏的并发症14ABBA重度狭窄伴不稳定病变粥样斑块管腔AB破裂部位脂核B15高血糖OR高胰岛素血症大血管病变及微血管病变是影响糖尿病患者丧残率的主要并发症在IGR阶段,大血管病变的发病危险已经显著增加IGR既是糖尿病发病的危险因素,也是大血管病变发病的危险因素16Muniyappa,R.etal.EndocrRev2007;28:463-491胰岛

7、素的心血管靶器官和作用17糖尿病的心血管致病性糖毒性脂毒性INS诱导的炎症介质毒性18糖毒性的证据FPG与PCI术后冠脉再狭窄关系:301,5年,老年,269例4组:<5.65.6-6.16.1-7>7结论:5.6以上组再狭窄和心脏事件显著增加;生存率显著降低苏海燕,中华心血管病杂志;2008,36(8):710-71319脂毒性的证据糖尿病心肌病:心肌间质纤维化和冠脉微血管病变;正常:FFA应激:GLU胰抵抗:FFA以甘油三脂储存心肌细胞中,心肌舒张功能下降,心力衰竭中华高血压杂志,2008,16(6):48820胰岛素诱

8、导的炎症介质毒性---诱导血管损伤血管疾病是2型糖尿病患者最主要的死亡原因针对血糖的治疗对于糖尿病大血管病变的减少并不令人满意在接受介入治疗的患者中，和非糖尿病相比，糖尿病患者有着更高的再狭窄率21内容胰岛素、糖尿病、大血管病变的关系高胰岛素血症致大血管损伤的临床证据高胰岛素对血管损伤的实