内毒素对血管内皮细胞损伤作用的研究进展论文

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1、内毒素对血管内皮细胞损伤作用的研究进展论文.freelCD14)，大部分学者认为mCD14在内皮细胞与LPS结合过程中不起作用，但也有人认为mCD14在内毒素激活内皮细胞中扮演了关键的角色。1.2Toll样受体4(TLR4)TLR4在内皮细胞膜上表达，是识别LPS的主要受体。虽然有报道LPS诱导的内皮细胞激活是通过TLR2介导。然而，进一步研究发现，他们使用的商品化LPS，含有一些与LPS特性不同的细菌脂蛋白。与TLR2结合、并激活内皮细胞的是这些脂蛋白，并非LPS。在遗传学方面取得的一些证据也表明，LPS的受体是TLR4。1.3辅助分子血液中存在的辅助分子，如LB

2、P(脂多糖结合蛋白)、sCD14(可溶性CD14)。LBP能增敏LPS对各种细胞的激活作用，另一些血浆蛋白则发挥中和LPS的作用，如杀菌性通透性增强蛋白(BPI)。研究表明，LPS进入体内，与LBP具有高亲和力，在LBP的作用下，LPS聚合物转换为单体，同时，LBP具有脂质转移作用，进而将LPS单体转递给血液内或细胞膜上其他模式分子，如sCD14或mCD14，从而使天然免疫系统更易识别和结合LPS。2.LPS激活血管内皮细胞的信号通路与LPS激活血管内皮细胞有关的信号通路主要有，(1)NF-κB(核转录因子κB)信号通路NF-κB信号通路与机体的炎症反应关系最为密切

3、，此通路控制了大多数免疫炎性基因的转录。现已知该通路涉及以下信号传递分子，胚胎蛋白MyD88、IL-1受体相关激酶(IRAK)，肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF-6)、NF-κB诱导激酶(NIK)等。(2)MAPK信号通路研究者用LPS处理牛和人脑微血管内皮细胞(BBMEC和HBMEC)，发现LPS可诱导BBMEC和HBMEC上的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)酪氨酸残基发生磷酸化，酪氨酸磷酸化程度与LPS呈剂量依赖性增加，而用酪氨酸抑制剂预处理内皮细胞，则可阻断LPS对BBMEC和HBMEC的细胞毒性反应。因此认为LPS引起酪氨酸磷酸化是另一个重要的售号传导

4、途径，即MAPK信号通路，该通路控制着细胞的生长、增殖和分化。(3)其他信号通路研究发现，LPS刺激血管内皮细胞后，可以快速诱导CREB(CREB)的磷酸化，活化的CREB与含CRE(CRE)序列的基因启动子结合，促进基因的转录，因此推测可能存在CREB信号通路。LPS的结构与神经酰胺相似，可以直接活化神经酰胺活化的蛋白激酶(CAK)，因而有学者认为神经酰胺信号途径也可能参与了LPS的信号转导。总之，LPS可以通过多种信号通路激活不同部位的血管内皮细胞，这些通路间相互影响、相互作用，形成了一个信号网络系统。但有关各信号通路传导LPS信号的确切机制还有待进一步研究。四

5、、内毒素对不同器官内皮细胞的损伤1.肺脏革兰氏阴性细菌脓毒症很容易引起肺脏损伤，甚至进一步诱发ARDS。且LPS在体内与体外均能诱导肺内皮细胞凋亡。有人给大鼠注射LPS后1h，观察肺内皮细胞损伤性改变的形态，发现内皮细胞局灶性肿胀，胞浆电子密度下降或电子透明，内皮胞饮小泡增多。此种早期损害被认为是可逆的。LPS注射3-6h可见内皮细胞弥漫性肿胀，或出现水肿空泡，有的内皮细胞薄部呈小的串珠状或断裂缺失，细胞连接增宽，构成了通透性增加的超微结构基础，由此造成血浆水、盐和蛋白质的漏出。至12h，内皮细胞病变加重，有的胞质过度肿胀致质膜破裂形成大的空泡，有的核固缩，核周间隙

6、增宽，此时为细胞的不可逆损害。可见内毒素血症临床治疗应尽早，以免错过最佳时间，造成严重后果。2.肝脏内毒素血症可造成各种不同形式的肝损害。枯否细胞被内毒素激括后，产生各种细胞因子如TNF-α、IL-1等，这些细胞因子一方面能诱导肝窦内皮细胞表达ICAM-1，从而使白细胞黏附增加，破坏肝细胞；另一方面又可损伤内皮细胞，激活内源性凝血系统，引起肝微循环障碍。此外，内毒素可直接损伤肝窦内皮细胞，促进肝脏微循环障碍的发生，加重肝组织缺血、缺氧，引起大量肝实质细胞坏死。后者活化储脂细胞(FSC)，启动肝纤维化。内毒素血症时，肝窦内皮细胞分泌储脂细胞和纤维母细胞生长抑制因子的功

7、能降低，也可促进肝纤维化。内毒素激活肝窦内皮细胞后还可产生ET-1(内皮素-1)，NO，PGl2(前列环素12)等，其中ET-l在肝纤维化过程中也发挥了重要作用。而NO，PGI2则参与了重症肝病患者全身高动力循环的形成。另外，LPS刺激内皮细胞分泌星状细胞和纤维母细胞生长抑制因子，促进肝纤维化。3.心血管系统LPS激活血管内皮细胞引起的形态学改变和一些细胞因子的释放，是动脉粥样硬化的促进因素。动脉粥样硬化是动脉壁对各种损害因素的炎症-增殖性反应，血管内皮细胞激活是血管炎症的始动阶段，在AS发病中可能起着重要的作用。病原体感染可改变内皮细胞功能，并可增加急性心肌梗