新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析

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1、新版《药品注册管理办法》对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所《药品注册管理办法》国家食品药品监督管理局28号令2007年6月18日局务会审议通过2007年10月1日起执行过渡期品种集中审评工作方案----国食药监办[2008]128号2008年03月28日发布化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准----国食药监注[2008]271号2008年06月03日发布一.对法规相关条款的解读（一）关于仿制药的注册申请1.新法规对仿制药提出的新要求1）规范对仿制药品的选择原则2）增加批准前生

2、产现场的检查3）强调了对比研究4）强化了工艺验证第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。－－已有国家标准的药品申请→仿制药申请－－对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；－－范围：中药-9、化学药品-6、生物制品－15；－－目的：规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。1）规范对仿制药品的选择原则第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究

3、。－－基本原则：等同性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性化学药品仿制药研究技术指导原则:被仿制药品选择的原则---首选已进口原研发厂产品;其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。进口时对人种差异进行了研究。2）增加批准前生产现场的检查第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规

4、定。强调抽样的动态性强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性强化生产现场检查，其结果作为审评审批的重要依据第八十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者《药物临床试验批件》；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。同时强调：---可规模化的生产工艺---严格的质控措施二者均是仿制药注册的关键。3）强调了对比研究附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国

5、家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面;方法不仅限于原标准;应经验证。4）强化了工艺验证附件2要求：资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料

6、。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。资料项目8制剂处方及工艺研究资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国

7、内已批产的最高标准。总的目标：引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具有同样的活性成份,给药途径，剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的规则接轨;引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品;提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象。（二）关于改剂型的注册申请第十二条对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。－－明确了此类注册的管理和归宿：技术要求提高，相关归宿有变化。第六十五条改变剂型但不改变给药途径，以及增

8、加新适应症